低蛋白饮食增强袖状胃切除术后代谢健康改善的机制研究

《Cell Reports Medicine》：A low-protein diet drives short- and long-term improvements in metabolic health in a mouse model of sleeve gastrectomy

本研究发现袖状胃切除术后采用低蛋白高碳水化合物饮食能显著改善小鼠代谢健康。研究通过多组学分析揭示，该饮食方案通过诱导肝脏FGF21表达、促进能量消耗和支链氨基酸代谢，有效推动术后体重下降并防止体重反弹。这一发现对当前临床推荐的高蛋白术后饮食方案提出挑战，为优化代谢手术疗效提供了新策略。

　　

肥胖及其相关代谢性疾病已成为全球性健康危机，预计到2030年将影响近半数美国成年人。虽然减肥手术是目前最有效的肥胖治疗方法，其中袖状胃切除术因其持久代谢益处和较低长期风险而成为最受欢迎的术式，但术后体重反弹和代谢改善平台期仍是临床面临的重要挑战。当前临床指南推荐术后采用高蛋白饮食以维持瘦体重，然而近年研究发现低蛋白饮食在改善代谢健康方面具有独特优势，这一矛盾促使研究人员深入探索术后饮食蛋白含量对代谢结局的影响。

本研究主要采用袖状胃切除术小鼠模型，通过设置不同蛋白含量的等热量饮食干预，结合代谢表型分析、转录组学和代谢组学技术。研究人员对高脂饮食诱导的肥胖C57BL/6J雄性小鼠实施手术，术后分别饲喂西方饮食或低(7%)、中(21%)、高(36%)蛋白饮食，持续13周监测代谢指标。关键实验技术包括口服葡萄糖耐量试验、胰岛素耐量试验、间接能量测定术、体成分分析和多组学整合分析。

低蛋白饮食诱导最大体重减轻并防止袖状胃切除术后体重反弹

研究人员发现，低蛋白饮食组的小鼠表现出最显著的体重下降，且袖状胃切除术与假手术组小鼠的体重变化趋于一致。值得注意的是，低蛋白饮食有效防止了术后体重反弹，其体重恢复率仅为2.6%，显著低于其他饮食组。尽管高蛋白饮食有助于维持瘦体重，但低蛋白饮食并未导致明显的瘦体重损失或握力下降。

低蛋白饮食增加碳水化合物燃料利用并促进袖状胃切除术小鼠的能量消耗

代谢监测显示，低蛋白饮食组小鼠在保持较高热量摄入的同时，表现出更高的呼吸交换比，表明其更倾向于利用碳水化合物作为能量来源。通过协方差分析校正瘦体重差异后，发现低蛋白饮食显著提高能量消耗，这种效应在黑暗周期最为明显。这些变化不能单纯由活动水平差异解释，提示存在更深层的代谢调节机制。

低蛋白饮食独立于胰岛素敏感性改善袖状胃切除术后葡萄糖稳态

口服葡萄糖耐量试验显示，低蛋白饮食组袖状胃切除术小鼠具有最佳的葡萄糖耐受性，其曲线下面积最小，空腹血糖水平最低。有趣的是，这种改善与胰岛素敏感性变化无关，低蛋白饮食甚至呈现胰岛素敏感性降低趋势，表明其可能通过其他机制调节葡萄糖稳态。稳态模型评估显示，高蛋白饮食袖状胃切除术小鼠和低蛋白饮食假手术小鼠的胰岛素抵抗指数最低。

袖状胃切除术后代谢表型受蛋白质摄入量显著影响

相关性分析和主成分分析表明，蛋白质摄入量与最终体重、口服葡萄糖耐量试验曲线下面积呈正相关，与热量摄入、能量消耗等呈负相关。随着蛋白质摄入量增加，袖状胃切除术与假手术小鼠的表型差异逐渐扩大，说明手术对代谢的影响在高蛋白环境下更为显著。

蛋白质摄入量显著影响袖状胃切除术后的肝脏转录组和代谢组

肝脏多组学分析揭示，饮食蛋白含量对肝脏分子应答的影响超过手术本身。低蛋白饮食条件下，袖状胃切除术与假手术小鼠的转录组和代谢组高度相似，而中高蛋白饮食组则出现显著差异。差异表达基因分析发现，高蛋白袖状胃切除术小鼠的FGF21表达降低6.5倍，而细胞外基质重构相关基因表达上调，提示潜在肝纤维化风险。

数据整合分析显示，体重和能量消耗与支链氨基酸分解代谢密切相关。加权基因共表达网络分析识别出与蛋白质摄入和能量消耗相关的基因模块，这些基因富集于内质网蛋白质靶向和脂肪酸氧化等通路。多组学整合进一步证实支链氨基酸代谢、脂肪酸代谢与能量消耗的关联，同时发现丁酸盐代谢可能通过肠-脑轴参与代谢调节。

本研究通过系统评估术后饮食蛋白含量对袖状胃切除术代谢结局的影响，挑战了当前临床实践中的高蛋白饮食推荐。低蛋白饮食通过诱导FGF21表达、促进能量消耗和支链氨基酸代谢，实现更持久的体重控制和代谢改善，且不引起明显的瘦体重损失。这些发现为优化代谢手术后饮食管理提供了重要理论依据，提示调整饮食蛋白含量可能成为增强手术疗效、防止体重反弹的有效策略。未来需要进一步研究确定最佳蛋白摄入水平，并评估这种饮食干预在人类患者中的安全性和有效性。