探究半乳糖凝集素水平与妇科癌症之间的潜在因果关系：一项双样本孟德尔随机化研究

《International Journal of Women's Health》：Exploring the Potential Causal Relationship of Galectin Levels and Gynecologic Cancers: A Two-Sample Mendelian Randomization Study

妇科癌症与galectin水平因果关系的孟德尔随机化研究显示，Gal-1、Gal-3、Gal-8、Gal-9为卵巢癌风险因素，其中Gal-1和Gal-9对侵袭性亚型影响更显著；Gal-2、Gal-4为子宫内膜癌及子宫 corpus恶性病变的保护因素；Gal-10则具有卵巢癌保护作用。研究采用多队列MR分析，通过筛选全基因组关联研究（GWAS）数据中的遗传工具变量，排除反向因果关系和混杂因素，验证了galectin亚型与妇科癌症的因果关联方向。

　　
本研究采用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法系统探究了galectin家族蛋白水平与妇科恶性肿瘤的因果关系，覆盖了宫颈、卵巢及子宫内膜等四大癌症类型。通过整合国际基因组关联研究数据库（GWAS）及多中心临床队列数据，研究团队构建了包含8种galectin（Gal-1至Gal-10）的因果分析模型，并采用双向MR验证暴露与结局间的方向性关联。

在因果关联分析中，发现Gal-1、Gal-3、Gal-8和Gal-9与部分妇科癌症呈现显著正向关联。具体而言，Gal-1在卵巢癌及高级别浆液性卵巢癌中风险比（OR）达1.108至1.279，提示其可能通过激活MAPK-JNK通路促进肿瘤迁移和免疫逃逸；Gal-3在宫颈癌症中OR为1.001，虽效应值较小，但结合MR-Steiger方向性检验结果，仍提示其可能参与宫颈病变的微环境调控。值得注意的是，Gal-9在黏液性卵巢癌中风险比达1.242，与其促进肿瘤细胞存活和抑制T细胞应答的机制研究相印证。

保护性关联方面，Gal-2和Gal-4在子宫体恶性病变及子宫内膜癌中风险比分别低于0.78和0.85，提示其可能通过增强细胞粘附分子相互作用或抑制Wnt/β-catenin信号通路发挥抗肿瘤作用。而Gal-10作为新型保护因子，在卵巢癌和子宫内膜癌中的OR值均低于0.93，其潜在的细胞凋亡诱导机制值得深入探索。

研究创新性地引入双向MR分析，排除了反向因果偏倚的可能，并通过MR-PRESSO检验和加权中位数模式验证，确认结果的稳健性。敏感性分析显示仅Gal-2与宫颈低级别病变存在边缘性异质性，其余关联方向在多重检验校正后仍保持一致性。

生物学机制层面，研究揭示了galectin家族蛋白的亚细胞定位差异导致功能分化：细胞质/核定位的Gal-1、Gal-3和Gal-9主要参与肿瘤增殖和免疫抑制，而膜结合形式的Gal-2和Gal-4则通过调节细胞粘附和信号通路发挥保护作用。这种功能分层与既往在乳腺癌、胰腺癌等模型中发现的现象相呼应，为galectin靶向治疗提供了理论依据。

临床转化价值方面，研究提出Gal-1和Gal-9可能作为卵巢癌的预后生物标志物，其表达水平与病理分期和生存率存在显著相关性。而Gal-2和Gal-4的防护效应提示，通过基因编辑或小分子抑制剂调节这些蛋白的表达，可能成为子宫内膜癌的防治新策略。值得注意的是，Gal-7在所有妇科癌症中均未显示显著关联，这与其在其他癌症类型中的促侵袭作用存在差异，可能与其独特的糖基结合特性有关。

本研究的局限性包括数据来源的种族偏倚（均基于欧洲人群），且无法完全排除未测量的环境混杂因素。未来研究需扩大样本多样性，结合蛋白质组学验证血浆galectin水平的临床相关性，并开展干预性试验评估靶向galectin治疗的可能性。特别是Gal-10在妇科癌症中的双重作用（作为保护因子同时与炎症调控相关），其分子机制仍有待阐明。

该成果为galectin家族在妇科肿瘤中的功能分区提供了重要框架，建议后续研究采用空间转录组技术解析肿瘤微环境中galectin蛋白的定位特异性，结合单细胞测序揭示其与肿瘤细胞谱系分化的动态关联，这对开发精准靶向治疗策略具有重要指导意义。