钙敏感受体(CaSR)调控胃肠激素分泌：从营养感知到代谢疾病治疗新靶点

《Endocrine Reviews》：Calcium-sensing receptor regulation of gastrointestinal hormone secretion

本文系统评述了钙敏感受体(CaSR)作为胃肠道的多重营养传感器，在介导芳香族氨基酸(L-色氨酸和L-苯丙氨酸)与Ca2+协同刺激胃肠激素(CCK、GLP-1、PYY等)分泌中的关键作用。研究表明CaSR激活可通过刺激这些激素的释放有效抑制食欲、降低餐后血糖，为肥胖和2型糖尿病的营养干预策略提供了新靶点。该研究为开发基于CaSR的代谢疾病治疗新方法奠定了重要理论基础。

　　

在当代社会，肥胖和2型糖尿病已成为全球性的健康挑战，寻找安全有效的干预策略迫在眉睫。胃肠道作为人体最大的内分泌器官，在进食后能分泌多种激素，如胆囊收缩素(CCK)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)等，这些激素共同调节食欲、血糖稳态和能量平衡。然而，这些激素的分泌如何被膳食营养素精确调控，其背后的分子机制尚未完全阐明。

近年来，科学家们将目光投向了一种特殊的受体——钙敏感受体(CaSR)。这种受体最初在甲状旁腺中发现，主要负责感知血钙浓度变化，维持钙稳态。但令人惊讶的是，后续研究表明CaSR不仅能感应钙离子，还能感知氨基酸等营养物质，尤其在胃肠道中表达丰富。那么，这种受体是否就是连接膳食营养素与胃肠激素分泌的关键桥梁？它能否成为代谢疾病治疗的新靶点？

为回答这些问题，研究人员对CaSR在胃肠道激素分泌中的作用进行了系统评述。研究表明，CaSR确实在肠道内分泌细胞上表达，能够同时感知细胞外的Ca²⁺和芳香族氨基酸(特别是L-色氨酸和L-苯丙氨酸)。当这些配体与CaSR结合后，会触发细胞内信号传导，最终导致CCK、GLP-1、PYY等激素的释放。这些激素不仅能抑制食欲，还能调节血糖，从而在能量平衡和葡萄糖稳态中发挥重要作用。

特别值得注意的是，Ca²⁺与芳香族氨基酸之间存在明显的协同效应。研究发现，当两者共同存在时，对胃肠激素分泌的刺激作用远大于单独使用其中一种营养素。这种协同作用可能源于CaSR的特殊结构：该受体拥有分别结合Ca²⁺和氨基酸的位点，两者结合后能稳定受体的活性构象，增强信号传导效率。

在技术方法上，本研究综合了多种实验手段：利用表达CaSR的人胚胎肾细胞(HEK-293)模型进行受体功能研究；采用离体肠道灌注模型分析激素分泌机制；通过基因敲除动物模型验证CaSR的生理功能；开展人体试验评估营养素对激素分泌、能量摄入和血糖的影响。这些多层次的研究方法为全面理解CaSR在胃肠激素分泌中的作用提供了坚实证据。

CaSR的结构与功能特性

CaSR属于C类G蛋白偶联受体，形成同源二聚体结构。每个亚基包含一个细胞外N末端区域(由Venus捕蝇草结构域、半胱氨酸丰富结构域和C末端连接区组成)、一个七次跨膜结构域和一个细胞内C末端结构域。这种复杂的结构使CaSR能够响应多种配体，包括Ca²⁺、氨基酸和其他阳离子。研究表明，L-色氨酸等芳香族氨基酸结合于受体的VFT结构域，而Ca²⁺则通过稳定二聚体界面来增强受体活性。

CaSR在胃肠激素分泌中的调控作用

临床前研究证实，CaSR在介导芳香族氨基酸刺激胃肠激素分泌中起关键作用。在猪胃组织、小鼠肠道等模型中，L-色氨酸和L-苯丙氨酸能显著刺激胃泌素、CCK、GIP、GLP-1和PYY的分泌，而这些效应可被CaSR抑制剂阻断。特别值得注意的是，细胞外Ca²⁺的存在能显著增强氨基酸的刺激效果，而当去除细胞外Ca²⁺时，激素分泌大幅减少。

CaSR激活的细胞内机制

当氨基酸与CaSR结合后，受体主要偶联G_q蛋白，激活磷脂酶C(PI-PLC)，产生三磷酸肌醇(IP₃)，促使内质网释放Ca²⁺，升高细胞内钙浓度，最终引发激素分泌。这一机制在多种肠内分泌细胞中得到验证，且CaSR抑制剂能有效阻断该过程。

人体研究证据

人体研究显示，十二指肠内给予L-色氨酸能显著提高血浆CCK、GLP-1和PYY水平，并降低能量摄入。更重要的是，当L-色氨酸与Ca²⁺联合使用时，对激素分泌的刺激作用和抑制食欲的效果均显著增强。类似地，L-苯丙氨酸也能刺激CCK分泌并减少食物摄入，尽管对GLP-1的影响相对较弱。

CaSR激活的代谢益处

研究表明，通过CaSR刺激胃肠激素分泌不仅能降低能量摄入，还能改善血糖控制。在动物模型中，CaSR激动剂能提高胰岛素水平，降低餐后血糖。人体研究也观察到类似趋势，尽管葡萄糖降低效应相对温和。这些发现表明，靶向CaSR可能成为肥胖和2型糖尿病治疗的新策略。

研究结论与意义

本综述系统总结了CaSR在感知膳食营养素和调节胃肠激素分泌中的核心作用。研究表明，CaSR不仅能单独响应Ca²⁺或芳香族氨基酸，还能整合这两种信号，产生协同效应，增强胃肠激素分泌。这些激素随后通过抑制食欲、延缓胃排空和调节胰岛素分泌等机制，共同维持能量平衡和血糖稳态。

该研究的重要意义在于揭示了CaSR作为连接膳食营养素与代谢调节的关键分子，为开发基于营养的肥胖和2型糖尿病管理策略提供了新思路。与传统药物干预相比，通过膳食成分激活内源性激素分泌系统可能更具生理性和安全性。未来研究应着重于开发高选择性CaSR激动剂，探索其在长期代谢控制中的效果，并明确其在人体中的具体作用机制，为临床应用奠定基础。

总体而言，CaSR作为营养传感器和代谢调节器的双重角色，为我们理解饮食与健康的关系提供了新视角，也为代谢疾病的防治开辟了新途径。随着对CaSR信号机制的深入理解，未来有望开发出更加精准、有效的营养干预策略，为肥胖和糖尿病等代谢性疾病的防治提供新选择。