父系饮食调控精子表观基因组对胚胎发育及妊娠健康的影响：机制与干预前景

《Biology of Reproduction》：Uneven Impacts: How Male Diet Modulates the Sperm Epigenome and Impacts Embryo Development and Pregnancy Health

本刊推荐：为解决父系环境因素对后代健康影响机制不清的问题，研究人员系统回顾了父系饮食（如高脂、低蛋白、低叶酸）如何改变精子表观基因组（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA），并影响胚胎发育和胎盘功能，导致不良妊娠结局（如胎儿生长受限、子痫前期）的研究。该综述强调了将父系健康纳入孕前保健的重要性，为改善母婴长期健康提供了新视角。

　　

在生殖与发育研究领域，母亲的健康状况长期以来是科学家和临床医生关注的焦点。然而，越来越多的证据表明，父亲在孕前的健康状态，同样对后代的发育和长期健康具有深远影响。这种影响超越了传统的遗传学范畴，指向了一个新兴的范式——父系健康与疾病起源（Paternal Origins of Health and Disease, POHaD）。该范式是经典的“健康与疾病发育起源”（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）概念的延伸，特别强调了父亲在受孕前的环境暴露，尤其是营养状况，可以通过改变其生殖细胞（精子）的分子构成，将信息传递给下一代，从而影响胚胎发育、胎盘形成乃至子代成年后的代谢健康。

为什么父亲的角色如此重要？精子作为遗传信息的载体，其使命不仅仅是传递DNA序列。成熟的精子携带了一套独特的“表观遗传”信息，包括DNA上的化学修饰（如甲基化）、与DNA结合的蛋白质（如组蛋白和鱼精蛋白）的修饰，以及一系列小分子非编码RNA。这套精密的“表观基因组”在受精时进入卵子，并参与指导早期胚胎的基因表达程序。当父亲暴露于不良环境因素，如不健康的饮食（高脂肪、高糖、低蛋白质或缺乏微量营养素），这套表观遗传程序就可能被“扰乱”。这种扰乱可能破坏胚胎的正常发育节奏，损害胎盘这个生命初期至关重要的“后勤中心”的功能，进而增加妊娠期并发症（如子痫前期、胎儿生长受限）的风险，甚至对后代造成长期的健康隐患。值得注意的是，胎盘疾病（如子痫前期）不仅威胁胎儿，也对母亲的心血管健康有长远的不良影响。因此，理解父系因素如何通过精子表观基因组影响妊娠结局，对于保障母婴双方健康、制定新的孕前干预策略具有双重重要意义。

为了深入探讨这一主题，研究人员在《Biology of Reproduction》上发表了题为“Uneven Impacts: How Male Diet Modulates the Sperm Epigenome and Impacts Embryo Development and Pregnancy Health”的综述文章。该文章旨在系统梳理当前关于父系饮食如何影响精子表观基因组，并进一步波及胚胎和胎盘发育的现有知识，特别关注了不同研究之间存在的异质性及其来源。

为了完成这项综述，作者们采用了系统性的文献检索和分析方法。他们首先在PubMed数据库上使用“paternal diet”或“paternal obesity”结合“sperm epigenome”、“reproduction”、“embryo”或“placenta”等关键词进行了广泛的文献检索。筛选标准严格限定于那些在啮齿类动物模型中，报告了父系饮食对精子表观基因组分子水平的影响，以及对早期和/或晚期胚胎和胎盘发育（生理和/或分子水平）影响的研究文章。作者对每篇入选文章的饮食组成进行了深入分析，特别是对“高脂饮食”进行了精确分类。最终，共有37篇研究文章的信息被纳入分析表格（文中Table 1），并根据饮食类型分为五大类：西方饮食、高脂饮食（60%热量来自脂肪）、高脂饮食（33-45%热量来自脂肪）、低蛋白饮食和低叶酸饮食。此外，作者还对来自另一项研究[18]的胎盘差异表达基因数据进行了深入的生物信息学再分析，使用STRING数据库进行蛋白质互作网络和功能富集分析，并利用EnrichR、WebGestalt等工具揭示了共同差异表达基因所富集的生物学通路，例如与脂质代谢和选择性剪接相关的通路。

背景与初步考量

研究首先强调了胎盘对环境暴露的敏感性。胎盘是胚胎发育过程中至关重要的临时器官，负责营养交换、呼吸和激素生产等关键功能。其细胞绝大多数（>90%）来源于胚胎，因此其发育和功能不仅受母体环境的影响，也深受父源基因组和表观基因组的影响。印迹基因（imprinted genes）便是一个典型例子，这些基因在配子发生过程中被打上亲本特异性的甲基化标记，并在胎盘中单等位基因表达，对营养调节至关重要，且对环境暴露异常敏感。临床研究已经发现，精子中印迹基因区域的甲基化异常与胎盘功能不全（如宫内生长受限）存在关联。同时，越来越多的流行病学证据支持父亲因素（如肥胖）与妊娠并发症（如子痫前期）风险增加相关，提示精子的分子内容物对妊娠健康有重要贡献。

父系饮食改变精子表观遗传信息

研究表明，不同类型的父系饮食均能显著改变精子的表观遗传景观。

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  高脂/西方饮食：这类饮食能引起精子DNA甲基化的改变（既有高甲基化也有低甲基化），影响组蛋白修饰（如H3K4me3）在特定基因组区域的富集，并改变小非编码RNA（如tsRNAs, miRNAs）的表达谱。值得注意的是，饮食暴露的时机（如从断奶后开始 versus 成年后开始）和持续时间对表观遗传改变的程度有显著影响，青春期暴露往往效应更明显。
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  低叶酸饮食：叶酸参与一碳代谢，是DNA甲基化等表观修饰的关键前体。父系叶酸缺乏会导致精子DNA甲基化和H3K4me3水平的异常，其中一个有趣的发现是，低叶酸饮食小鼠精子中一个与胎盘融合蛋白（syncytin）编码基因（Syna）相关的区域发生甲基化改变，这直接关联到后续的胎盘功能缺陷。
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  低蛋白饮食：其影响似乎与暴露时机有关，在成年期开始低蛋白饮食能观察到精子DNA甲基化的改变，而在青春期开始则未见此效应，但发现了H3K27me3水平的降低和小非编码RNA谱的变化。

父系饮食对植入前胚胎的影响

父系的营养状态会影响早期胚胎的发育。研究发现，父系西方饮食或高脂饮食会导致胚胎发育延迟，表现为从2-细胞期开始的分裂速度减慢，囊胚形成率降低，以及囊胚内细胞团（ICM）和滋养层（TE）细胞数目的异常。在分子层面，这些胚胎可能出现代谢途径（如糖酵解、氧化代谢）的紊乱、特定基因表达的失调以及组蛋白修饰比例（如H3K4me3/H3K27me3）的改变。父系低叶酸饮食同样会引起8-细胞胚胎转录组的显著重编程。这些早期胚胎的异常可能是后续胎盘和胎儿发育问题的起点。

父系饮食对胎盘和妊娠健康的影响

胎盘是父系饮食效应的一个重要靶点。研究表明，父系高脂或西方饮食可导致胎盘重量改变、组织学异常（如缺氧迹象）以及基因表达的广泛失调，特别是涉及印迹基因、营养转运、血管生成和细胞谱系分化的基因。父系低蛋白或低叶酸饮食也观察到类似的胎盘重量减轻和组织结构异常。重要的是，这些效应往往表现出性别特异性，即XX和XY胎盘对父系饮食挑战的反应存在差异。作者对公共数据的再分析揭示，父系高脂饮食后胎盘共同差异表达的基因富集于与后代存活、神经发育、脂质代谢和RNA剪接相关的通路，后者与胎盘疾病（如子痫前期）密切相关。

结论与展望

本综述批判性地总结了关于父系饮食通过改变精子表观基因组，进而影响胚胎和胎盘发育的现有证据，并着重讨论了研究间异质性的主要来源，包括饮食成分、暴露时机和持续时间、物种与遗传背景、交配策略等。尽管存在这些变量，但文献整体上强有力地支持了POHaD范式。越来越多的证据表明，父系暴露组（exposome）的改变可通过精子传递给后代，影响胎盘功能并增加妊娠并发症风险，这不仅关乎后代健康，也对母亲的长期健康（如心血管疾病风险）构成潜在威胁。

揭示其背后的精确分子机制仍是未来的巨大挑战，需要整合多组学数据和创新性研究手段。令人鼓舞的是，有证据表明饮食诱导的精子表观遗传改变至少是部分可逆的。在 rodents 模型和人类队列研究中均观察到，通过增加体育锻炼或转向健康饮食等干预措施，可以改善精子质量、胚胎发育和后代健康结局。这为制定个性化的孕前干预策略（如针对男性的特定营养计划）以改善妊娠结局和后代健康开辟了道路。当前全球健康项目（如“生命最初1000天”）主要关注母亲孕期和婴幼儿早期营养。基于POHaD的积累证据，优化父亲在受孕前至少一个完整的生精周期（约2.5个月）的健康状况，可能显著改善精子分子质量，从而增加健康妊娠的可能性，降低向下一代传递不良表型的风险。将父系健康与母系健康一同纳入孕前保健策略，有望为母亲和子代的未来健康带来双重改善。