多尺度癌症建模与治疗优化：基于SINDy-SA降阶框架的混合计算方法

《Computing in Science & Engineering》：Bridging Scales in Cancer Modeling: Hybrid Framework, Surrogate Reduction, and Treatment Optimization

本文推荐一项创新性研究：为解决癌症多尺度动力学机制不明确导致的治疗效率低下问题，研究人员开发了结合连续与离散方法的混合多尺度模型，并通过SINDy-SA（稀疏非线性动力学识别-敏感性分析）框架构建低维代理模型，最终利用最优控制理论设计出能平衡疗效与毒性的化疗方案。该研究为个性化癌症治疗策略提供了可验证的计算范式。

　　

癌症与心血管疾病是全球死亡的主要原因，世界卫生组织数据显示2020年约有1000万人因癌症死亡。尽管肿瘤学研究取得显著进展，但治疗效率仍受限于对肿瘤多尺度动力学的认知不足——这些动力学过程跨越组织、细胞和分子尺度，形成复杂的相互作用网络。传统单一尺度的模型难以捕捉肿瘤生长、耐药性产生等关键生物学行为的内在机制，这促使研究人员转向更精细的多尺度建模方法。

在计算科学先驱J. Tinsley Oden教授的理论基础上，本研究团队构建了一个融合连续与离散方法的混合多尺度框架，通过整合组织尺度的偏微分方程（PDE）、细胞尺度的基于代理模型（ABM）以及分子尺度的常微分方程（ODE），实现了对肿瘤微环境（TME）中氧气扩散、药物输送、细胞表型转换等过程的动态模拟。该模型的创新性在于引入预存血管网络，并区分了 cisplatin（主要靶向G₀/G₁期细胞）和 taxotere（特异性作用于M期）的细胞周期特异性药物活性。

关键技术方法包括：1）建立500×500微米组织域内的混合多尺度模型，其中细胞尺度模拟在半径250微米的圆形子域进行；2）采用SINDy-SA数据驱动框架从高维模型中提取低维代理动力学系统；3）基于微分进化算法校准药物效应参数λ_i；4）利用CasADi软件通过直接多重打靶法求解最优控制问题（OCP），目标函数权衡肿瘤负荷泛函??_j(??,??)与药物毒性。

模型构建与验证

研究团队在C++实现的混合模型中初始化759个代理，包括32个血管截面、723个正常细胞和4个肿瘤细胞。通过10次重复模拟发现，单次给药时cisplatin仅产生短暂肿瘤抑制，而taxotere能持续消除增殖细胞。为降低计算成本，团队开发了粗粒度ABM（每个代理代表最多100个同表型细胞），验证表明其可在保持精度的前提下将计算效率提升两个数量级。

代理模型识别

通过SINDy-SA方法对未治疗组肿瘤细胞动态数据进行正则化处理（m=701个时间点），筛选二次多项式库函数，最终得到包含坏死细胞（??）、静止细胞（??）和增殖细胞（??）的三变量模型。关键动力学项揭示：??与??间的线性项表征表型转换，????二次项体现缺氧诱导坏死的非线性效应。该代理模型后验概率达1.0，能准确复现原始模型动态。

治疗优化与验证

在OCP框架中引入药物生物利用度状态变量??(t)，以给药浓度u_i(t)为控制变量，约束条件包括0≤u_i</(t)≤1和??(t)≤??_ub。优化结果显示：cisplatin最优方案（w_u=w_T=1, ??_ub=16）需持续给药，而taxotere（??_ub=2）宜采用初始高剂量联合持续低剂量策略。将优化方案反馈至原始模型验证表明，两种药物均能有效清除增殖细胞，但taxotere对静止细胞的控制更持久。

本研究通过混合多尺度建模与数据驱动降阶方法的结合，建立了从分子机制到组织表型的可计算桥梁。其核心价值在于：1）提出的SINDy-SA框架能有效提取生物系统的本质动力学特征；2）最优控制理论与生物物理模型的融合为个性化化疗提供了定量设计工具；3）模块化架构支持未来整合免疫治疗等新模块。该成果发表于《Computing in Science & Engineering》，为计算肿瘤学领域提供了兼具理论深度与临床转化潜力的研究范式。