遗传因素与共病病理相互作用驱动路易体痴呆中线粒体自噬的区域性改变

《Acta Neuropathologica》：Genetic factors and comorbid pathologies interact to drive regional mitophagy alterations in Lewy body dementia

本研究针对路易体痴呆（LBD）中α-突触核蛋白（α-synuclein）、tau蛋白和淀粉样斑块（SP）共病病理的复杂性，通过分析371例LBD尸检脑样本的海马和杏仁核区域，探讨了遗传因素（APOE4和ZMIZ1 rs6480922）与神经病理对线粒体自噬标记pS65-Ub（磷酸化泛素）积累的交互影响。研究发现APOE4加剧海马区tau病理相关的pS65-Ub累积，而ZMIZ1 rs6480922次要等位基因携带者中，杏仁核区α-突触核蛋白与tau病理协同驱动pS65-Ub异常升高。该研究揭示了LBD中线粒体自噬紊乱的区域特异性机制，为理解神经退行性疾病中多蛋白病理互作提供了新视角。

　　

在神经退行性疾病的研究中，路易体痴呆（LBD）一直因其复杂的病理特征而备受关注。作为仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大常见痴呆类型，LBD不仅以α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集形成的路易体（LB）为核心病理，还常常伴随AD典型的tau蛋白神经原纤维缠结（NFT）和淀粉样斑块（SP）的共存。这种多蛋白病理的叠加不仅加剧了疾病的临床异质性，也为揭示其底层机制带来了巨大挑战。近年来，线粒体功能障碍被逐渐认为是神经退行性变的早期驱动力，而线粒体自噬（mitophagy）作为清除受损线粒体的关键途径，其标志物磷酸化泛素（pS65-Ub）在衰老和疾病脑组织中的积累现象引起了学者们的浓厚兴趣。然而，在LBD这种多病理共存的疾病中，遗传因素如何与不同蛋白病理相互作用，进而影响特定脑区的线粒体自噬状态，仍是一个未被充分探索的领域。

为了回答这一问题，由Wolfdieter Springer团队领导的研究小组在《Acta Neuropathologica》上发表了最新成果。他们以371例经尸检确诊的LBD病例为样本，聚焦于记忆与情感调控的关键脑区——海马和杏仁核，系统分析了pS65-Ub水平与LB、NFT、SP病理的关联，并进一步探讨了APOE⁴和ZMIZ1 rs6480922这两个线粒体自噬遗传修饰因子在其中的调控作用。

研究主要依托免疫组织化学技术对脑组织切片中pS65-Ub阳性细胞进行定量分析，并结合神经病理学评估（包括LB密度、SP密度和NFT密度的手动计数）。基因分型通过Taqman和MassARRAY?技术完成，统计学分析采用多变量线性回归模型及交互作用检验，以揭示病理与遗传因素之间的复杂关系。

区域性pS65-Ub分布与神经病理的独立关联

研究首先发现，pS65-Ub阳性颗粒结构在LBD脑组织的海马和杏仁核中均显著积累，但其分布存在明显区域差异。

海马区的pS65-Ub和NFT密度显著高于杏仁核，而杏仁核则表现出更高的LB和SP负荷。进一步的多变量回归分析表明，即使在调整了年龄、性别及其他共病病理后，LB、SP和NFT密度均与pS65-Ub水平呈独立正相关（表2）。其中，海马区pS65-Ub与NFT的关联尤为强烈（β=0.50, p=2.35×10^?15），提示tau病理可能在该脑区的线粒体自噬紊乱中占主导地位。

APOE⁴加剧海马区tau病理相关的线粒体自噬紊乱

通过分层分析，研究人员发现APOE⁴显著增强了海马区NFT密度与pS65-Ub积累之间的关联（交互作用p=0.0078）。

在APOE⁴携带者中，NFT对pS65-Ub的影响系数（β=0.66）远高于非携带者（β=0.38）。这一结果揭示了APOE⁴可能通过放大tau病理的毒性效应，特异性地驱动海马区的线粒体自噬功能障碍。

α-突触核蛋白与tau病理在杏仁核中的协同效应

交互作用分析显示，LB与NFT密度在杏仁核中存在显著的协同效应（交互作用p=0.025）。

在高NFT负荷的LBD病例中，LB密度与pS65-Ub的关联强度（β=0.25）明显高于低NFT组（β=0.07），表明两种病理的叠加可能通过共同机制加剧线粒体损伤。

ZMIZ1 rs6480922调控杏仁核中的病理协同作用

进一步的三维交互分析发现，上述LB与NFT的协同效应主要存在于ZMIZ1 rs6480922次要等位基因携带者中（交互作用p=0.0039）。

在该群体中，高NFT背景下LB对pS65-Ub的驱动作用（β=0.48）显著增强，而在非携带者中未观察到类似现象。这提示ZMIZ1可能通过调节自噬相关通路，影响α-突触核蛋白与tau病理的交叉对话。

结论与意义

本研究首次在LBD大样本尸检队列中揭示了脑区特异性的线粒体自噬紊乱模式，并阐明了遗传因素与共病病理之间的复杂交互作用。APOE⁴通过加剧海马区tau病理相关的线粒体损伤，凸显了其在LBD与AD共享通路中的关键角色；而ZMIZ1 rs6480922则可能作为杏仁核中α-突触核蛋白与tau病理协同作用的“分子开关”。这些发现不仅深化了对LBD多蛋白病理共存的生物学理解，还为开发针对线粒体质量控制的跨疾病治疗策略提供了新靶点。未来研究需进一步解析pS65-Ub积累的亚细胞来源及其与病理聚集体（如路易体和神经原纤维缠结）的直接关联，以精准定位干预环节。