头颈癌治疗新范式：新辅助免疫疗法对比辅助与围术期策略的疗效与挑战

《HNO》：Neoadjuvante Therapiekonzepte im Vergleich zu adjuvanten und perioperativen Strategien in der Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren

为解决局部晚期头颈鳞癌（LA-HNSCC）传统治疗模式复发率高、生存率低的问题，研究人员开展了新辅助免疫疗法对比辅助与围术期策略的系统研究。KEYNOTE-689研究证实围术期帕博利珠单抗（Pembrolizumab）可显著改善无事件生存期（EFS），病理缓解率达13.7%（CPS≥10），而NIVOPOSTOP研究显示辅助纳武利尤单抗（Nivolumab）可提升高危患者生存。该突破标志着免疫治疗首次进入LA-HNSCC根治性治疗领域，为个体化治疗提供新方向。

　　

头颈部肿瘤作为全球范围内常见的恶性肿瘤类型，其治疗一直是临床面临的重大挑战。尤其是局部晚期头颈鳞状细胞癌（LA-HNSCC），尽管采用了以手术为主，联合放疗和化疗的多模式综合治疗策略，患者的长期生存率仍然不容乐观，5年总生存率（OS）徘徊在50%左右，且约半数患者会出现复发。一旦复发，预后极差，5年OS骤降至15%，中位OS仅10-14个月。传统治疗模式不仅疗效有限，其带来的显著毒副作用，如术后功能损伤、放化疗相关的吞咽困难、言语障碍等，也严重影响了患者的生存质量。更棘手的是，头颈部区域解剖结构复杂，涉及呼吸、吞咽、发声等重要功能，肿瘤的异质性（包括HPV感染状态、PD-L1表达水平等）进一步增加了治疗难度。因此，探索新的、更有效且毒性更低的治疗策略，成为头颈肿瘤领域迫切的需求。

近年来，肿瘤免疫治疗，特别是针对程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICI），在复发/转移性头颈癌治疗中取得了突破性进展，基于KEYNOTE-040和KEYNOTE-048等研究的结果，帕博利珠单抗等药物已成为标准治疗。然而，能否将免疫治疗前移，应用于可手术切除的LA-HNSCC的根治性治疗场景，以期进一步提高疗效、改善预后，成为了新的研究热点。这其中，新辅助（术前）免疫治疗、辅助（术后）免疫治疗以及围术期（新辅助+辅助）免疫治疗等不同策略孰优孰劣，它们各自的作用机制、疗效和安全性如何，是当前临床研究的核心问题。

为了回答这些问题，研究人员进行了一系列重要的临床研究，相关成果发表在《HNO》杂志上。本文旨在解读这些最新进展，重点对比新辅助、辅助及围术期免疫治疗策略在LA-HNSCC中的应用，特别聚焦于具有里程碑意义的III期临床试验KEYNOTE-689（围术期帕博利珠单抗）和NIVOPOSTOP（辅助纳武利尤单抗）的研究结果，分析其研究设计、终点指标、风险定义、远转率差异及对外科实践的影响，并探讨病理缓解和肿瘤微环境在治疗决策中的潜在作用。

本研究主要基于对大型III期随机对照临床试验（如KEYNOTE-689, NIVOPOSTOP）数据的分析，并整合了早期I/II期研究（如CheckMate-358, IMCISION）的证据。研究涉及对患者队列（如可切除的III/IVA期LA-HNSCC患者）的疗效和安全性评估，关键评估指标包括无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）、病理缓解率（如主要病理缓解MPR）、生物标志物分析（如PD-L1 CPS评分、CD8⁺ T细胞浸润）以及免疫相关不良事件（irAE）的管理。

头颈肿瘤和当前治疗理念

头颈肿瘤涵盖了一组异质性恶性肿瘤，发生于口腔、咽、喉和鼻窦等区域。其标准治疗需要多学科协作的多模式方法，结合手术、放疗和化疗。对于LA-HNSCC，治疗决策取决于肿瘤分期、可切除性和患者因素。原发性手术联合风险适应性辅助治疗仍是主要标准。对于存在结外侵犯（ENE）或R1切除等高危因素的患者，指南推荐辅助放化疗（CRT）。对于原发不可切除或需保留器官（如喉、下咽）的患者，确定性放化疗是另一选择。然而，高复发率和治疗相关 morbidity 仍是巨大挑战。免疫治疗作为新支柱，目前仅批准用于复发/转移 setting，其作用机制是阻断PD-1/PD-L1通路，逆转T细胞耗竭。

新辅助治疗策略

新辅助治疗指在主要治疗（通常是手术）前进行的治疗，已在乳腺癌、直肠癌、食管癌等多种肿瘤中确立重要地位。其潜在优势包括：缩小肿瘤体积，改善可切除性，促进器官功能保留；调节肿瘤微环境，增强后续治疗疗效；并允许基于治疗反应进行患者分层和个体化治疗调整。新辅助免疫治疗旨在利用术前完整的肿瘤抗原库和淋巴血管系统，激发更强的系统性抗肿瘤免疫反应，可能对控制微转移灶和改善长期生存有独特作用。

新辅助免疫及联合治疗研究

早期研究如Uppaluri等人的工作初步证实了新辅助帕博利珠单抗在可切除HNSCC中的安全性和诱导病理缓解的潜力。CheckMate-358研究显示新辅助纳武利珠单抗在部分患者中诱导了病理回归。IMCISION研究则探索了纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗（Ipilimumab）的新辅助治疗，证实了联合治疗更高的主要病理缓解（MPR）率，并揭示了不同病灶对免疫治疗的反应存在异质性。

基于这些前期研究，III期KEYNOTE-689试验评估了围术期帕博利珠单抗在可切除LA-HNSCC患者中的疗效。该研究方案包括术前2周期帕博利珠单抗、术后3周期帕博利珠单抗联合放化疗以及后续维持治疗。结果显示，与标准治疗（手术+风险适应性放化疗）相比，帕博利珠单抗组显著改善了EFS（HR 0.71）。在PD-L1阳性（CPS≥1和≥10）患者中获益更明显。病理学缓解方面，帕博利珠单抗组观察到显著的肿瘤退缩，MPR率在CPS≥10和CPS≥1的患者中分别达到13.7%和9.8%。此外，免疫治疗还带来了风险分层的改变（部分高危患者得以降期）、远处转移-free生存（DMFS）的延长以及第二原发癌发生率的降低。安全性方面，围术期免疫治疗联合放化疗可行，未发现新的安全信号。

除了免疫单药，联合策略也在探索中。例如，CheckRad-CD8研究评估了度伐利尤单抗（Durvalumab）、Tremelimumab联合化疗的诱导方案，显示了较高的病理缓解率和CD8⁺ T细胞密度增加。DEPEND研究则探索了新辅助免疫化疗在HPV阴性HNSCC中的疗效和降阶梯放疗的可能性。相比之下，基于TPF方案的新辅助化疗虽能降低局部复发率，但未显著改善OS，且毒性较大，未能成为标准。

辅助免疫治疗研究及与新辅助应用的比较

与KEYNOTE-689的围术期策略不同，NIVOPOSTOP研究专注于术后辅助免疫治疗。该研究在已完成肿瘤切除的高危LA-HNSCC患者中，比较了标准辅助放化疗与辅助放化疗联合纳武利尤单抗的疗效。结果显示，联合纳武利尤单抗显著改善了3年DFS（63.1% vs 52.5%， HR 0.76），且效应独立于PD-L1状态。然而，纳武利尤单抗组3/4级治疗相关不良事件发生率较高（13.1% vs 5.6%）。

两项研究的关键差异在于：KEYNOTE-689侧重于术前早期启动免疫系统，以期获得系统性保护（减少远转和第二原发癌），而NIVOPOSTOP更侧重于改善局部区域控制。风险定义也不同，NIVOPOSTOP包含了更广泛的高危特征。目前，辅助ICI的应用主要基于NIVOPOSTOP这一研究者发起的研究，其能否进入常规临床实践尚待更多证据和指南评估。

新辅助和辅助免疫治疗的副作用

免疫检查点抑制剂虽然总体耐受性优于化疗，但仍可能引起一系列免疫相关不良事件（irAE），可累及皮肤（皮疹、瘙痒）、内分泌系统（甲状腺功能异常、垂体炎）、胃肠道（腹泻、结肠炎）、肝脏、肺部（肺炎）等多个器官。大多数irAE为轻中度，但也可出现严重甚至危及生命的毒性（如心肌炎、重症肺炎、神经系统毒性）。irAE的管理需要根据严重程度（根据CTCAE分级）进行，包括暂停ICI、使用糖皮质激素（如泼尼松）以及在必要时加用其他免疫调节剂（如英夫利西单抗Infliximab）。患者教育和多学科协作对于早期识别和管理irAE至关重要。

挑战与未来展望

新辅助/辅助免疫治疗在头颈癌中的应用仍面临诸多挑战。首要问题是优化患者选择，需要更精准的生物标志物（ beyond PD-L1 CPS和HPV状态），如肿瘤突变负荷（TMB）、CD8⁺ T细胞浸润、基因表达谱以及液体活检（如ctDNA）等，来预测疗效。其次，围术期与单纯辅助免疫治疗哪种策略更优，尚缺乏头对头的比较研究，需要未来随机试验解答。此外，新辅助治疗带来的“新边界手术”概念，即基于术前治疗反应缩小手术范围，虽有望保留功能，但也带来了如何准确评估疗效、避免不完全切除的挑战。术前完全缓解（pCR）的患者是否仍需手术，也是一个伦理和实践难题。最后，治疗方案的复杂性、长期随访需求、成本效益以及在不同医疗环境下的可及性，都是实现广泛临床应用需要克服的障碍。

未来研究方向包括：探索免疫治疗与其他模式（靶向治疗、放疗）的优化组合；开发适应性临床试验设计以快速评估新策略；基于生物标志物和早期反应指标动态调整治疗，实现真正的个体化精准医疗。

结论

最新临床研究证据表明，新辅助和辅助免疫治疗为局部晚期头颈鳞癌的根治性治疗带来了新的希望。KEYNOTE-689研究首次在III期试验中证实了围术期免疫治疗能显著改善EFS，显示出系统性免疫激活的长期益处。NIVOPOSTOP研究则为术后高危患者提供了一种有效的辅助治疗选择。这两种策略各有侧重，共同推动了头颈癌治疗进入免疫治疗新时代。然而，其成功应用依赖于多学科团队的紧密合作、对irAE的熟练管理以及基于生物标志物的患者精细筛选。未来研究需致力于明确最佳治疗顺序和时长，验证有效的预测性生物标志物，并解决手术范围调整等带来的新挑战，最终目标是实现疗效和生活质量的双重提升。