骨髓浸润程度预测无症状华氏巨球蛋白血症疾病进展：一项单中心队列研究

《Hormones & Cancer》：Extent of bone marrow infiltration predicts disease progression in asymptomatic Waldenstr?m macroglobulinemia

本研究针对无症状华氏巨球蛋白血症(WM)骨髓(BM)浸润程度预后价值争议，通过分析150例患者数据发现，以25%BM浸润为界值可将患者分为高/低肿瘤负荷两组。高负荷组具有更低血红蛋白(Hb)、更高IgM和单克隆成分(MC)水平，且时间至进展(TTP)显著缩短(64月vs137月)。多因素分析显示血清IgM升高是TTP的独立预测因子(HR 1.09)。该研究为BM浸润程度在WM预后分层中的应用提供了重要循证依据。

　　

华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia, WM)是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其特征是骨髓中产生IgM的淋巴浆细胞恶性增殖。对于无症状WM患者，疾病进展风险的预测一直是临床实践的难点。目前世界卫生组织(WHO)与国际共识分类(ICC)对WM诊断中骨髓浸润比例的要求存在差异（WHO要求≥10%，而ICC仅要求发现淋巴浆细胞聚集），这使得骨髓疾病负荷的预后价值成为领域内争论的焦点。

尽管既往研究如Kyle等人报道骨髓浸润>50%与较高进展风险相关，Bustoros团队和西班牙小组分别提出了70%和20%的不同界值，但这种异质性使得临床医生难以确定统一的预后评估标准。此外，WM的分子特征如MYD88、CXCR4突变等已被证实具有重要预后价值，但骨髓浸润程度与这些分子标志物以及传统临床指标之间的关联尚不明确。

为了解决这一临床难题，意大利帕多瓦大学血液科Nicolò Danesin和Francesco Piazza教授团队开展了一项回顾性研究，旨在探讨骨髓浸润程度对无症状WM患者疾病进展和生存结局的预测价值。该研究近日发表于《Discover Oncology》杂志。

研究人员主要采用了组织病理学评估、分子生物学检测和统计学分析等关键技术方法。研究纳入了2005-2025年间在帕多瓦大学医院就诊的150例无症状WM患者队列，所有骨髓样本均经病理科统一复核。通过等位基因特异性PCR(AS-PCR)检测MYD88^L265P和CXCR4突变状态，采用染色体结合分析(CBA)进行细胞遗传学分析，并运用Cox回归模型评估各因素与预后的关联。

基线特征比较

研究团队以骨髓浸润中位数25%为界值，将患者分为高负担组(≥25%，n=82)和低负担组(<25%，n=68)。结果显示，高负担组患者表现出更具侵袭性的临床特征：血红蛋白水平显著较低(126.6 vs 134.5 g/L, p=0.001)，而血清IgM(19.0 vs 10.1 g/L, p<0.001)和单克隆成分(14.6 vs 7.7 g/L, p<0.001)水平显著更高。有趣的是，高负担组的外周神经病变发生率反而更低(13% vs 30%, p=0.009)，研究者推测这可能与抗髓鞘相关糖蛋白(MAG)神经病变更多见于惰性生物学行为的WM相关。

两组在年龄、血小板计数、炎症指标、肾功能以及MYD88、CXCR4突变频率和细胞遗传学异常比例方面无显著差异。继发恶性肿瘤的发生率也相当(16% vs 21%, p>0.05)。

生存分析结果

中位随访90个月后，生存分析揭示了显著差异。高骨髓肿瘤负担组的中位时间至进展(TTP)明显缩短，仅为64个月(95%CI,38-105)，而低负担组为137个月(95%CI,121-NA)，风险比(HR)为1.85(95%CI,1.14-3.01, p=0.01)。7年TTP率在高负担组也显著劣于低负担组(43.10% vs 66.70%, p=0.01)。

单因素分析显示，在高骨髓浸润组中，与较短TTP相关的因素包括年龄增长(HR 1.04)、血红蛋白降低(HR 1.02)、血清单克隆成分升高(HR 1.06)、IgM水平升高(HR 1.06)以及存在细胞遗传学异常(HR 2.5)。然而，在多因素分析中，仅血清IgM升高(HR 1.09)保持为TTP的独立预测因子，细胞遗传学异常仅呈现边缘显著性(HR 2.4, p=0.05)。

总体生存分析

值得注意的是，骨髓肿瘤负担对总体生存(OS)的影响未达到统计学显著性。高负担组中位OS为200个月(95%CI,178-NA)，低负担组为251个月(95%CI,203-NA)(HR 1.63;95%CI,0.63-4.22;p=0.31)。单因素和多因素Cox回归分析也未发现与OS显著相关的特定特征。

研究结论与讨论

本研究证实了骨髓浸润程度在无症状WM预后评估中的重要价值。25%的浸润比例可作为有效的风险分层界值，高负担患者具有更短的疾病进展时间。血清IgM水平作为独立预测因子，强调了肿瘤负荷在疾病自然史中的核心作用。

特别值得关注的是，细胞遗传学异常虽然在高负担组中不更常见，但与TTP缩短相关，这为理解WM的分子异质性提供了新视角。研究者指出，这是首次在无症状WM中报道细胞遗传学异常对进展风险的影响，补充了现有对WM基因组景观的认识。

研究的局限性包括回顾性设计和相对有限的样本量，但骨髓病理的中央复核减少了观察者间变异，增强了结果的可靠性。该研究结果与第五版WHO淋巴瘤分类一致，支持将骨髓疾病负荷纳入WM预后评估体系。

未来需要前瞻性研究验证这些发现，并进一步阐明骨髓浸润在WM预后预测中的精确作用。对于临床实践而言，对高骨髓肿瘤负担的无症状WM患者加强监测可能有助于更及时地干预，优化患者管理策略。