口腔小涎腺粘液表皮样癌中解剖部位-性别交互作用对预后的影响及风险分层研究

《Hormones & Cancer》：Anatomic-sex interaction effects and prognostic stratification in mucoepidermoid carcinoma of the oral cavity minor salivary glands

本研究针对口腔小涎腺粘液表皮样癌(MEC)预后评估中解剖部位与性别交互作用不明确的问题，通过分析SEER数据库923例病例，发现解剖部位-性别交互效应显著影响生存结局。研究首次揭示男性在软腭/重叠腭区(Palate_other)和舌/口底区(Other_oral)的死亡风险较女性降低72%和23%，并提出基于解剖部位的风险分层随访方案，为个性化诊疗提供新依据。

　　

在头颈肿瘤精准医疗快速发展的今天，口腔小涎腺粘液表皮样癌(Mucoepidermoid Carcinoma, MEC)作为最常见的唾液腺恶性肿瘤，其预后评估仍面临重大挑战。虽然解剖部位和性别等因素已被证实与唾液腺肿瘤预后相关，但针对口腔小涎腺这一特殊部位，解剖部位与性别之间的交互作用及其对预后的影响机制尚不明确。更为关键的是，现有研究多集中于大唾液腺肿瘤，对口腔内分布广泛但单个体积微小的小涎腺关注不足，导致临床缺乏针对性的风险评估和随访策略。

为了解开这一谜团，哈尔滨医科大学附属第一医院郑红亚、张爽等研究人员开展了一项基于美国SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)数据库的大规模回顾性队列研究，分析了2000-2021年间923例口腔小涎腺MEC患者的临床资料。研究创新性地将口腔解剖部位划分为四个功能亚区：硬腭(Palate)、颊粘膜/磨牙后区(Lateral_oral)、软腭/重叠腭区(Palate_other)以及舌/牙龈/口底区(Other_oral)，系统探讨了解剖部位与性别因子的交互作用对患者预后的影响。

研究采用多变量Cox比例风险模型、Kaplan-Meier生存分析和Bootstrap验证等统计方法，确保了研究结果的可靠性。特别值得注意的是，研究人员通过计算标准化残差来精确定位性别在不同解剖部位的分布差异，并引入交互项检验解剖部位与性别因子的相乘效应，为理解二者复杂的生物学关系提供了新的视角。

主要技术方法

研究基于SEER数据库(2000-2021年)的923例口腔小涎腺MEC患者队列，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，多变量Cox比例风险模型评估解剖部位-性别交互效应，χ2检验分析性别分布差异，Bootstrap重采样(1000次)验证结果稳定性。

3.1 demographic and clinicopathological features

研究结果显示，口腔小涎腺MEC总体预后良好，5年总生存率(Overall Survival, OS)达94.7%，10年OS为92.6%。然而，不同解剖部位间存在显著生存差异：软腭/重叠腭区(Palate_other)预后最佳，10年OS高达96.8%，而舌/口底区(Other_oral)预后最差，10年OS仅为85.0%。硬腭(Palate)部位男性患者比例显著高于女性(50.5% vs 49.5%)，而颊粘膜/磨牙后区(Lateral_oral)和软腭/重叠腭区(Palate_other)则女性占优(分别为67.6%和66.9%)。

3.2 sex-based anatomic distribution patterns

χ2分析揭示了性别与解剖部位分布间的显著关联(x2(3)=20.873, p<0.001)。标准化残差分析显示，男性在硬腭部位过度集中(Z=4.20, p<0.001)，而女性则在颊粘膜/磨牙后区(Z=2.75)和软腭/重叠腭区(Z=2.19)比例更高。这种性别特异的解剖分布模式提示性别因素可能通过解剖微环境影响疾病特征。

3.3 survival disparities across anatomic subsites

Kaplan-Meier分析显示各解剖亚区生存差异显著(Log-rank p<0.001)。软腭/重叠腭区生存曲线最为平稳，60个月生存率达97.7%，而舌/口底区预后最差。Log-rank检验进一步证实舌/口底区死亡事件显著多于预期(观察值24 vs 预期值13.3)，而软腭/重叠腭区死亡事件少于预期(观察值5 vs 预期值12.1)。

3.4 multivariable cox regression with interaction effects

多变量Cox模型揭示了显著的解剖部位-性别交互效应(交互项p=0.013-0.017)。尽管男性总体死亡风险是女性的7.01倍(HR=7.01, 95%CI 1.50-32.78)，但在软腭/重叠腭区，男性死亡风险反而比女性降低72%(HR=0.28, 95%CI 0.003-0.56)。类似地，在舌/口底区，男性风险比女性低23%(HR=0.77, 95%CI 0.62-0.95)。这种看似矛盾的现象表明解剖微环境可能调节性别相关的风险差异。

3.5 risk-stratified follow-up protocol

基于生存差异，研究提出了解剖部位风险分层随访方案。Bootstrap验证显示软腭/重叠腭区中位生存期最长(109.0个月)，显著优于硬腭区(76.0个月)。尽管所有亚区均建议12个月随访间隔，但影像学检查推荐存在差异：腭区推荐MRI联合内镜检查以评估早期骨浸润，而侧口区和舌/口底区则建议CT联合临床检查。

研究结论部分强调，口腔小涎腺MEC的预后受到解剖部位-性别交互效应的显著调节。男性在软腭/重叠腭区和舌/口底区表现出相对于女性的生存优势，这一发现挑战了传统认为男性头颈癌患者预后普遍较差的观念。研究观察到的性别特异性解剖分布模式——男性集中于硬腭，女性偏好颊粘膜/磨牙后区和软腭区，可能反映了解剖部位特异性的性激素信号通路激活差异。

讨论部分指出，雌激素受体β(ERβ)信号通路可能在这一交互效应中发挥重要作用。既往研究表明ERβ在超过90%的头颈部肿瘤中过表达，雌激素介导的CYP1B1激活可通过活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)生成诱导DNA损伤。如果这一机制在MEC中得到验证，可能解释为何在特定解剖部位(如软腭/重叠腭区)男性(通常ERβ水平较低)表现出死亡风险降低。然而，由于缺乏分子生物学数据，这一假设需要未来研究通过单细胞测序等技术验证解剖部位特异的雄激素受体(AR)/ERβ信号表达谱。

本研究的重要意义在于首次系统揭示了口腔小涎腺MEC中解剖部位与性别的交互作用对预后的影响，为理解这一罕见肿瘤的生物学行为提供了新视角。提出的风险分层随访方案实现了从"一刀切"到个体化管理的转变，优化了医疗资源配置。尽管存在SEER数据库缺乏手术切缘状态和分子标志物等局限性，以及软腭/重叠腭区样本量较小等问题，但研究结果为未来开展前瞻性临床试验、探索分子机制奠定了坚实基础，最终将推动口腔小涎腺MEC向精准医疗迈进。