DLGAP5作为肺腺癌新型生物标志物的生物信息学分析：揭示免疫浸润与靶向治疗新机制

《Hormones & Cancer》：Bioinformatics analysis of DLGAP5 as a biomarker in lung adenocarcinoma: implications for immune infiltration and targeted therapy

本研究针对肺腺癌(LUAD)缺乏有效早期诊断标志物的问题，通过生物信息学方法系统分析了DLGAP5在LUAD中的表达特征及其临床意义。研究发现DLGAP5在LUAD组织中显著高表达，与不良预后密切相关，并通过调控细胞周期、p53信号通路和免疫微环境影响疾病进展。该研究为LUAD的预后预测和免疫治疗策略提供了新的分子靶点。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%，肺腺癌(LUAD)是其主要亚型。尽管分子靶向治疗和免疫治疗显著改善了LUAD患者的预后，但并非所有患者都能找到合适的治疗靶点。肿瘤微环境(TME)在肿瘤形成、发展和转移过程中扮演重要角色，其与肿瘤细胞的复杂相互作用进一步凸显了免疫治疗的重要性。然而，免疫治疗仍面临耐药或免疫逃逸的问题，严重影响治疗效果和临床预后。因此，探索与LUAD相关的新型免疫基因对于制定有效治疗策略具有重要价值。

DLGAP5是DLGAP家族成员之一，也被称为人肝细胞癌上调蛋白(HURP)，位于染色体14q22.3，是与细胞周期调控和肿瘤发生相关的重要因子。既往研究表明，DLGAP5在结直肠癌、膀胱癌、前列腺癌、肝细胞癌和白血病等多种肿瘤中高表达，且与不良预后相关。然而，DLGAP5在LUAD中的具体作用机制及其与免疫微环境的关联尚不清楚。

为回答这些问题，研究人员开展了一项系统的生物信息学分析。研究利用GEO数据库中的三个数据集(GSE140797、GSE43458和GSE31210)筛选差异表达基因，通过蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析鉴定出15个枢纽基因。随后在TCGA数据库中进行Cox回归分析，最终确定DLGAP5为关键预后基因。研究进一步分析了DLGAP5在LUAD中的表达特征、预后价值、生物学功能、免疫浸润特征以及与免疫检查点阻断(ICB)和药物敏感性的关系。

主要技术方法包括：从TCGA和GEO数据库获取LUAD患者的转录组和临床数据；使用limma包进行差异表达分析；通过STRING数据库和Cytoscape构建PPI网络；利用clusterProfiler进行GO和KEGG富集分析；采用ESTIMATE、CIBERSORT和ssGSEA算法评估免疫细胞浸润；使用maftools包分析肿瘤突变负荷(TMB)；通过oncoPredict包进行药物敏感性分析。

DLGAP5在LUAD中的表达与预后价值

研究发现DLGAP5在LUAD组织中显著高表达，这与GEO数据集(GSE140797、GSE43458、GSE31210)和TCGA数据库的结果一致。生存分析显示，DLGAP5高表达组患者的总生存期显著缩短。多因素Cox回归分析证实DLGAP5是LUAD的独立预后因素。

DLGAP5的生物学功能分析

GO富集分析显示，DLGAP5相关基因主要参与细胞器分裂、核分裂、染色体分离等生物学过程。KEGG通路分析表明，DLGAP5高表达与细胞周期、p53信号通路和叶酸生物合成通路显著相关，而低表达则与神经活性配体-受体相互作用、胰腺分泌等通路相关。

DLGAP5与肿瘤免疫微环境

免疫浸润分析发现，DLGAP5表达与多种免疫细胞浸润水平相关。在CIBERSORT分析中，DLGAP5与活化的CD4记忆T细胞、自然杀伤(NK)细胞、M0和M1巨噬细胞显著相关。ssGSEA分析显示，DLGAP5高表达组中Th2细胞、记忆B细胞、自然杀伤T细胞和辅助T细胞2浸润水平较高。

肿瘤突变负荷与免疫检查点分析

DLGAP5高表达组的肿瘤突变负荷(TMB)显著高于低表达组。此外，DLGAP5表达与多个免疫检查点基因(PDCD1、CD274、PDCD1LG2、CTLA4等)呈正相关，提示DLGAP5可能参与免疫调节。

药物敏感性分析

DLGAP5低表达组对多种抗LUAD药物(如紫杉醇、长春新碱、顺铂等)的IC₅₀值较低，表明对这些药物更敏感。而在EGFR突变型LUAD患者中，DLGAP5高表达组对阿西替尼的IC₅₀值较高，提示可能存在耐药性。

研究结论表明，DLGAP5在LUAD中显著高表达，与不良预后密切相关。DLGAP5通过影响细胞周期进程、p53信号通路和肿瘤免疫微环境，在LUAD的发生发展中发挥重要作用。其表达水平与免疫检查点分子和肿瘤突变负荷显著相关，提示DLGAP5可能作为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物。

这些发现为理解LUAD的发病机制提供了新的视角，表明DLGAP5不仅是一个有前景的预后标志物，还可能成为LUAD治疗的新靶点。特别是DLGAP5与免疫检查点分子的关联，为开发联合靶向DLGAP5和免疫检查点抑制剂的治疗策略提供了理论依据。然而，本研究主要基于生物信息学分析，未来需要通过实验研究进一步验证DLGAP5在LUAD中的具体功能机制及其临床转化价值。