基于全外显子测序揭示印度三阴性乳腺癌队列特异性基因突变图谱及其治疗意义

《Hormones & Cancer》：Whole-exome sequencing for identification of specific gene mutations in an Indian cohort of triple-negative breast cancer patients

本研究针对印度三阴性乳腺癌（TNBC）患者基因突变谱系不明确的现状，通过对15例TNBC组织进行全外显子测序（WES），发现CTNNB1（47%）、TP53（33%）、SLC7A8（27%）等关键基因的显著突变，鉴定出同源重组修复缺陷相关的特征3突变信号，并揭示Wnt、p53等通路异常。该研究为印度人群TNBC精准治疗提供了新的靶点依据。

　　

在女性恶性肿瘤领域，三阴性乳腺癌（TNBC）犹如一个特殊的"顽敌"，其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均呈阴性表达，导致常规的靶向治疗和内分泌治疗手段收效甚微。这种具有高度异质性的乳腺癌亚型，不仅侵袭性强，更容易出现化疗耐药和早期复发，成为临床治疗中的棘手难题。特别值得注意的是，在印度女性中，TNBC的发病呈现出年轻化趋势，高达78%的患者为35岁以下的育龄女性，这一流行病学特征与欧美国家存在显著差异。

然而，当前对印度人群TNBC的基因突变特征认知仍存在大片空白。除BRCA1/2等少数已知基因突变外，缺乏系统性的基因突变谱系研究。此前仅有小样本（n=8）的初步探索，难以全面揭示印度TNBC患者的遗传变异全景。这种知识缺口严重制约了针对该人群的精准治疗策略开发。

为破解这一困境，由Preeti P和Ankan Mukherjee Das共同第一作者、Bhudev C. Das教授领衔的研究团队，在《Discover Oncology》上发表了题为"全外显子测序鉴定印度三阴性乳腺癌患者特异性基因突变"的重要研究。该研究通过对15例印度TNBC患者的肿瘤组织和5例癌旁正常组织进行高深度全外显子测序，首次系统描绘了该人群的基因突变图谱，为理解印度TNBC的分子特征提供了宝贵数据。

研究团队采用Illumina平台进行全外显子测序，使用Agilent SureSelect Human All ExonV6试剂盒捕获60Mb目标区域。对15例TNBC和5例非匹配癌旁正常组织样本，通过BWA比对hg19参考基因组，GATK进行体细胞突变检测，并利用MutSig2CV分析显著突变基因。突变特征分析采用Signal Analyze工具，通路富集分析使用PANTHER数据库。

3.1 TNBC外显子基因突变鉴定

研究发现在15个TNBC基因组中共鉴定1594个非同义体细胞突变，平均每个样本约106个突变。突变类型包括1362个错义突变、98个无义突变、60个剪接位点突变和74个移码突变。值得注意的是，129个基因在≥2例患者中出现突变，显示出一定的突变聚集性。

3.2 突变特征分析

突变特征分析揭示了三个主要特征：特征1（5-甲基胞嘧啶自发脱氨基作用）、特征3（同源重组修复失败）和特征5（转录链偏好性）。特别值得注意的是，特征3的富集与BRCA1/2基因突变状态相关，提示这类患者可能对铂类药物敏感。肿瘤突变负荷（TMB）分析显示，特征3富集的样本TMB较高（平均4.6突变/Mb），而特征5富集的样本TMB较低（平均1.56突变/Mb）。

3.3 失调通路分析

通路富集分析显示，突变基因显著富集于Wnt信号通路、p53通路、钙黏蛋白信号、DNA复制、整合素信号通路、PDGF信号通路和凋亡信号通路等多个关键癌症相关通路。这些通路的异常与TNBC的恶性表型密切相关。

研究还发现了一系列新的潜在驱动基因突变，包括SLC7A8（27%）、AMOT（20%）、CLEC11A（20%）和ECHDC1（13%）。其中，AMOT基因家族参与上皮-间质转化（EMT）过程，与肿瘤进展和淋巴转移密切相关。此外，研究还检测到TP53、BIN1、MLH1、PIK3CA、APC和GPSM2等基因的胚系突变，为理解TNBC的遗传易感性提供了新线索。

这项研究的创新性在于首次系统描绘了印度TNBC患者的基因突变全景，不仅验证了TP53、BRCA1/2、PIK3CA等已知驱动基因的重要性，还发现了多个新的潜在驱动基因。这些发现为开发针对印度人群的TNBC精准治疗策略提供了重要依据。特别是特征3突变信号的鉴定，为使用PARP抑制剂和铂类药物治疗提供了理论支持。然而，研究也存在样本量有限、使用非匹配正常组织作为对照等局限性，需要在更大样本中进一步验证。

该研究的意义不仅在于填补了印度人群TNBC基因突变谱系的空白，更重要的是为理解不同人群TNBC的分子异质性提供了新视角。随着精准医疗时代的到来，这种基于人群特异性的基因突变研究将为开发更加个体化的治疗策略奠定基础，最终改善TNBC患者的预后。