力量训练与辅酶Q10通过激活PINK1/PARKIN通路增强线粒体自噬改善纤维肌痛小鼠模型的研究

《European Journal of Applied Physiology》：Involvement of the PINK1/PARKIN pathway in enhancing mitochondrial function and mitophagy in reserpine-induced fibromyalgia mice through strength exercise and coenzyme Q10

本研究针对纤维肌痛（FM）中线粒体功能障碍的核心病理环节，探讨了爬梯抗阻运动与辅酶Q10（CoQ10）干预对利血平诱导FM小鼠模型的治疗潜力。结果表明，两种干预均能显著改善疼痛、抑郁样行为及肌力下降，其机制与激活PINK1/PARKIN介导的线粒体自噬、提升线粒体功能标记物（如细胞色素c氧化酶、柠檬酸合酶）表达密切相关。该研究为FM的非药物疗法提供了新的分子靶点和理论依据。

　　

你是否想象过，全身肌肉如被无数细针持续刺痛，同时伴随无法驱散的疲惫感和情绪低落？这正是纤维肌痛（Fibromyalgia, FM）患者每日面对的残酷现实。作为发病率仅次于腰痛和骨关节炎的第三大肌肉骨骼疾病，纤维肌痛严重影响患者的生活质量，但其发病机制至今仍是未解之谜。近年来，科学家们将目光投向细胞内的“能量工厂”——线粒体，发现线粒体功能障碍和辅酶Q₁₀（Coenzyme Q10, CoQ₁₀）缺乏可能是打开这把锁的关键钥匙。当线粒体受损，细胞能量供应告急，是否会引发疼痛信号传导的紊乱？能否通过某种方式修复这些“故障”的细胞器，从而缓解疾病？发表在《European Journal of Applied Physiology》上的一项新研究，为我们揭示了希望之光。

为了回答这些问题，由Hoda M. Moghazy等研究人员领导团队，利用利血平（reserpine）诱导的纤维肌痛小鼠模型，开展了一项探索性研究。他们重点关注了两种极具潜力的干预措施：一种是经济易行的爬梯抗阻运动，另一种是口服CoQ₁₀补充剂。研究的核心在于深入探索一个精细的细胞质量控制过程——线粒体自噬（mitophagy），特别是其关键通路PINK1/PARKIN在干预过程中的作用。这条通路如同线粒体的“质检员”，PINK1（PTEN-induced kinase 1）负责识别受损的线粒体，并招募PARKIN蛋白对其进行标记，最终将其送入“回收站”降解，以维持线粒体群体的健康。研究人员假设，运动和CoQ₁₀可能通过激活这一通路，清除功能紊乱的线粒体，从而改善纤维肌痛的症状。

本研究主要运用了以下关键技术方法：通过利血平皮下注射构建FM小鼠模型；实施为期4周的爬梯抗阻运动训练；采用CoQ₁₀（10 mg/kg/日）口服给药干预；利用热板试验（HPT）、强迫游泳试验（FST）、旷场试验（OFT）、负重测试和倒置屏幕测试等一套完整的行为学范式系统评估小鼠的疼痛敏感性、抑郁样行为、焦虑样行为和肌肉力量；通过实时定量PCR（qPCR）检测骨骼肌中PINK1、PARKIN、线粒体融合蛋白2（Mitofusin2, Mfn2）、细胞色素c氧化酶（Cytochrome c oxidase）、柠檬酸合酶（Citrate synthase, CS）和Ⅲ型纤连蛋白域包含蛋白5（FNDC5）的mRNA表达水平；并采用苏木精-伊红（H&E）染色、天狼星红染色以及透射电子显微镜（Transmission Electron Microscopy, TEM）对腓肠肌组织进行病理形态学和超微结构观察。

Reserpine-induced behavioral and pathophysiological changes

行为学评估结果证实，利血平注射成功诱导了FM样表型。与对照组相比，模型小鼠在热板试验中跳跃次数显著增加，表明痛觉过敏；在旷场试验中停留在中央区域的时间缩短，提示焦虑样行为增加；在强迫游泳试验中不动时间延长，表明出现抑郁样行为；同时，负重测试和倒置屏幕测试得分均显著下降，证明肌肉力量减弱。这些行为变化为后续干预效果评估奠定了基础。

Effect of reserpine, resistance exercise, or coenzyme Q10 on reserpine-induced behavioral and pathophysiological alterations

无论是4周的爬梯运动还是CoQ₁₀补充，均能有效逆转利血平引起的行为学异常。干预后，小鼠的痛觉过敏、焦虑和抑郁样行为均得到显著改善，肌肉力量也恢复至接近正常水平。特别值得注意的是，单纯运动对照组小鼠的各项行为指标与正常对照组无显著差异，表明该运动方案本身对健康小鼠无不良影响。

Effect of reserpine injection on mRNA expression of mitochondrial markers and FNDC genes in the gastrocnemius muscle

在分子水平上，利血平注射导致了腓肠肌中线粒体功能相关基因的广泛下调。qPCR结果显示，与对照组相比，FM模型小鼠肌肉中PINK1、PARKIN、柠檬酸合酶、细胞色素c氧化酶以及FNDC5的mRNA表达量均显著降低。这提示FM状态下存在严重的线粒体功能紊乱和肌因子分泌异常。

Effect of resistance exercise on mRNA expression of mitochondrial markers and FNDC gene in the gastrocnemius muscle

爬梯抗阻运动展现了强大的干预效果。运动干预不仅逆转了利血平引起的PINK1、PARKIN、柠檬酸合酶、细胞色素c氧化酶和Mfn2基因的表达下调，还显著提升了FNDC5的基因表达，其表达水平甚至超过了对照组。这表明运动不仅能恢复线粒体功能，还可能通过上调FNDC5/鸢尾素（Irisin）这一与运动获益密切相关的肌因子，进一步促进线粒体健康。

Effect of CoQ10 administration on mRNA expression of mitochondrial markers and FNDC genes in the gastrocnemius muscle

CoQ₁₀补充同样显示了积极作用。它能显著提升PINK1、PARKIN、柠檬酸合酶、细胞色素c氧化酶和Mfn2的基因表达，但在提升FNDC5表达方面效果不显著。这表明CoQ₁₀主要通过直接改善线粒体电子传递链功能和促进线粒体自噬来发挥作用，其通路可能与运动有所不同。

Partial restoration of gastrocnemius muscle structural integrity in reserpine-treated mice by resistance exercise and coenzyme Q10 administration

组织学观察为分子和行为学结果提供了形态学证据。H&E染色显示，利血平模型组小鼠腓肠肌纤维排列紊乱、条纹消失、间质水肿并有炎症细胞浸润。而运动干预和CoQ₁₀治疗后，肌纤维结构得到明显恢复，排列趋于规则，间质炎症减轻。

Effects of reserpine injection, resistance exercise, and coenzyme Q10 administration on skeletal muscle collagen fibers' area percentage

天狼星红染色定量分析发现，利血平注射导致肌肉间质胶原纤维面积百分比显著增加，即出现了纤维化。运动和CoQ₁₀干预均能有效减轻这种胶原沉积，其中运动组的改善效果尤为突出。

Ultrastructural analysis of gastrocnemius muscle following reserpine injection and intervention

透射电镜超微结构观察揭示了最直观的变化。对照组肌原纤维排列整齐，线粒体形态正常。利血平模型组则出现了严重的超微结构破坏：肌节结构紊乱，出现大量空泡，并可见被自噬体包裹的巨型线粒体（mega-mitochondria, M2），这是线粒体严重受损的标志。运动干预后，肌纤维结构接近正常，线粒体形态改善，异常线粒体数量减少。CoQ₁₀组也显示出类似的恢复趋势，肌纤维波段结构基本规则，但局部区域仍可见结构紊乱和较多线粒体。

讨论与结论

本研究系统论证了抗阻运动和CoQ₁₀补充对纤维肌痛小鼠模型的治疗潜力。综合行为学、分子生物学和组织形态学的结果，可以得出明确结论：两种干预措施均能有效缓解FM的核心症状，其根本机制在于改善了线粒体质量控制系统。特别是抗阻运动，表现出更为全面的益处，它不仅激活了PINK1/PARKIN通路介导的线粒体自噬，清除了功能失调的线粒体，还显著上调了与运动适应密切相关的肌因子FNDC5/鸢尾素，后者可能进一步放大了对线粒体功能的积极调节作用。

该研究的深刻意义在于，它将纤维肌痛的治疗策略从传统的对症镇痛，引向了针对病因——线粒体功能障碍的靶向修复。它提示，非药物的生活方式干预，如规律抗阻运动，可能通过激活细胞内固有的“清道夫”系统，实现从根源上改善细胞能量代谢，从而缓解疼痛、疲劳乃至情绪问题。这为开发以PINK1/PARKIN通路为靶点的新型疗法（包括药物和运动处方）提供了坚实的实验依据和充满希望的新方向。未来研究可进一步探讨运动与CoQ₁₀联合应用的协同效应，以及在临床患者中的转化应用价值。