生长激素通过性别依赖性炎症通路调控椎间盘退变的机制研究及拮抗疗法的保护作用

《GeroScience》：Intervertebral disc degeneration is accelerated by GH overexpression but attenuated by GH antagonism

本研究针对椎间盘退变(IVDD)导致下背痛的核心临床问题，聚焦生长激素(GH)信号轴在椎间盘稳态中的作用机制。通过构建GH过表达(bGH)和GH受体拮抗(GHA)转基因小鼠模型，结合组织病理学评分和转录组测序技术，发现GH过量通过激活TNF、IL-17等炎症通路加速椎间盘退变，且雄性更易感；而GH拮抗可显著延缓年龄相关性退变。该研究首次揭示GH/IGF-1轴在IVDD中的双向调控作用，为靶向GH信号通路防治椎间盘退变提供新策略。

　　

当你久坐后感到腰部阵阵酸痛，很可能你的椎间盘已经拉响了警报。椎间盘退变(IVDD)作为下背痛(LBP)的主要诱因，影响着全球约80%的成年人，不仅带来持续疼痛，更导致活动能力下降和社会经济负担加重。尽管非甾体抗炎药和手术是当前主流治疗手段，但疾病根本机制尚未明确。有趣的是，临床观察发现肢端肥大症患者——一种因垂体腺瘤导致生长激素(GH)过度分泌的疾病——常伴有严重的椎间盘退变和脊柱问题。这提示我们：GH这一调控骨骼生长的关键激素，可能在椎间盘健康与疾病中扮演着重要角色。

为解开这一谜题，俄亥俄大学研究团队在《GeroScience》发表了一项开创性研究。他们巧妙利用转基因小鼠模型，首次系统揭示了GH信号通路在椎间盘退变中的双向调控作用：过量GH会加速退变进程，而抑制GH信号则具有保护效应。这一发现不仅深化了对内分泌系统调控脊柱健康的认识，更为防治椎间盘退变提供了新的靶点思路。

研究人员采用多维度技术手段展开探索。通过构建GH过表达(bGH)和GH受体拮抗(GHA)转基因小鼠模型，在不同年龄点(3月龄、15月龄和2年龄)进行组织学分析。采用萨弗拉宁O/固绿染色对椎间盘组织进行病理评分，涵盖髓核(NP)、纤维环(AF)和终板(EP)三个区域。利用bulk RNA测序技术对12月龄小鼠椎间盘组织进行转录组分析，通过基因本体论(GO)和基因集富集分析(GSEA)挖掘差异表达基因和信号通路。所有实验均使用来自俄亥俄大学分子医学与衰老研究所(IMMA)培育的转基因小鼠队列。

Evaluation of Intervertebral Disc Degeneration in 3-Month-Old bGH Mice

组织学分析显示，3月龄bGH小鼠已出现早期退变征象。与野生型(WT)小鼠相比，bGH小鼠髓核区域蛋白聚糖含量减少、纤维化增加，生长板软骨细胞肥大现象显著。

定量评分证实bGH小鼠在各椎间盘区域的累积病理评分均显著高于WT组，主成分分析(PCA)显示两组样本明显分离。

Evaluation of Intervertebral Disc Degeneration in 15-Month-Old bGH Mice

随年龄增长，退变程度加剧。15月龄bGH小鼠出现椎间隙高度丢失、蛋白聚糖严重耗竭和纤维化重塑等典型退变特征，且雄性小鼠退变程度较雌性更为严重。

雄性bGH小鼠在髓核细胞密度、基质紊乱和纤维化改变等参数上评分更高，表明GH过量诱导的退变存在性别差异性。

Evaluation of Intervertebral Disc Degeneration in 2-Year-Old WT and GH receptor antagonist(GHA) Mice

与bGH模型形成鲜明对比的是，2岁龄GHA小鼠展现出显著抗退变能力。组织学显示GHA小鼠椎间盘保持完整的蛋白聚糖分布和结构完整性，几乎未见年龄相关性退变特征。

定量分析证实GHA组在所有椎间盘区域的退变评分均显著低于同龄WT对照组，提示GH信号拮抗对年龄相关性椎间盘退变具有保护作用。

Comprehensive Gene Expression Analysis in WT and bGH Mice

转录组学分析揭示了GH过量诱导退变的分子机制。PCA分析显示bGH与WT小鼠基因表达谱明显分离，且雄性差异更显著。

火山图显示雄性bGH小鼠中基质金属蛋白酶(MMP9、MMP13)、聚集蛋白聚糖酶(Adamts4、Adamts5)和炎症因子(Il1b、Il6、Tnf)基因显著上调，而软骨发育关键转录因子Sox9表达下降。胰岛素样生长因子1(IGF-1)及其结合蛋白3(IGFBP3)表达增加，但细胞外基质合成相关基因Acan表达下调。

Comparative GSEA Analysis of Male and Female Mice

通路富集分析进一步证实了退变机制的性别差异。GSEA显示雄性bGH小鼠TNF信号通路(NES=1.72)、NOD样受体信号通路(NES=1.69)和破骨细胞分化通路(NES=1.82)显著激活，而雌性小鼠相同通路激活程度较低。

同时，维持基质稳态的合成代谢通路如PI3K-Akt信号通路和mTOR信号通路在bGH小鼠中受到抑制，这种抑制在雄性中更为明显。

研究结论明确指出：GH信号通路是椎间盘稳态的关键调节因子。GH过量通过性别依赖性方式激活炎症和基质降解通路，加速椎间盘退变；而GH拮抗则可有效延缓年龄相关性退变进程。这一发现不仅从内分泌角度深化了对椎间盘退变机制的理解，更重要的是揭示了GH信号通路作为治疗靶点的潜在价值。特别是GH拮抗剂在高级龄小鼠中展现出的保护效应，为开发针对椎间盘退变的新型治疗策略提供了直接实验依据。

该研究的创新性在于首次系统阐明了GH/IGF-1轴在椎间盘退变中的双向调控作用，突破了传统仅从生物力学角度理解椎间盘退变的局限。发现的性别差异性调控机制提示未来治疗策略需考虑性别因素，特别是在雌激素水平波动的绝经后女性群体中。研究建立的转基因小鼠模型为后续机制研究提供了重要平台，而转录组学分析揭示的关键信号通路为靶向药物开发指明了方向。随着全球老龄化进程加速，椎间盘退变发病率持续攀升，这项研究为缓解下背痛、提高老年人生活质量带来了新的希望。