《Frontiers in Immunology》：Causality of circulating vitamins on infectious diseases: integrating Mendelian randomization and in vivo evidence
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背景：临床研究已确立感染与循环维生素水平之间的关联。然而，按特定病原体类型分层的这种关系仍未被充分探索。更重要的是，该关联的因果方向仍不清楚。方法：研究人员利用来自欧洲血统的全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据，这些数据来源于英国生物银行（UK Bioban
背景：临床研究已确立感染与循环维生素水平之间的关联。然而，按特定病原体类型分层的这种关系仍未被充分探索。更重要的是，该关联的因果方向仍不清楚。方法：研究人员利用来自欧洲血统的全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据，这些数据来源于英国生物银行（UK Biobank, UKB）和FinnGen联盟。采用双样本、双向孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析来调查传染病（分类为细菌性或病毒性）与循环维生素A、B6、B12、C、D、25-羟基维生素D（25(OH)D）和E水平之间的遗传因果关系。逆方差加权（inverse variance weighted, IVW）方法作为主要分析方法。进行了敏感性分析以验证结果的稳健性。此外，研究人员在小鼠中采用盲肠结扎穿刺（cecal ligation and puncture, CLP）模型来评估脓毒症对血清25(OH)D水平的影响。结果：遗传预测的较高循环维生素E水平与病毒性感染风险增加相关（OR = 1.45, 95% CI: 1.10–1.88）。相反，对细菌性感染的遗传易感性循环25(OH)D水平较低相关（OR = 0.96, 95% CI: 0.93–0.99）。体内实验证实，与假手术组相比，CLP组小鼠血清25(OH)D水平显著降低（假手术组：90.7 ± 1.7 vs. CLP组：47.9 ± 5.6）。未发现感染与其他维生素之间存在因果关系。结论：本研究为维生素E水平升高与病毒性感染易感性增加之间，以及细菌性感染与25(OH)D水平降低之间提供了潜在因果联系的证据。此外，研究人员的体内数据表明，脓毒症（由腹腔内细菌感染诱导）导致血清25(OH)D水平显著降低。
**论文解读：循环维生素对传染病的因果效应——整合孟德尔随机化与体内证据**
**研究背景与问题**
传染病由细菌、病毒等病原微生物引起，是全球性的重大健康挑战，抗菌药物耐药性的加剧进一步威胁现有疗法的有效性。维生素作为必需微量营养素，因其在免疫调节、抗炎和抗氧化方面的潜在作用而备受关注，维生素补充剂被探索作为感染的辅助治疗。然而，关于维生素有效性的证据并不一致：部分研究显示特定维生素补充与感染风险降低无关，甚至在某些感染背景下与死亡率增加相关。临床研究已观察到感染与循环维生素水平之间的关联，但按病原体类型（细菌性 vs. 病毒性）分层的关系尚未充分探索，更重要的是，两者之间的因果方向仍不明确。为此，研究人员采用孟德尔随机化（MR）方法，利用遗传变异作为工具变量，以推断循环维生素水平与传染病之间的因果效应，并通过体内实验验证关键发现。
**研究内容与结论**
研究人员开展了一项双样本、双向孟德尔随机化分析，评估七种循环维生素（维生素A、B6、B12、C、D、25-羟基维生素D（25(OH)D）和维生素E）与细菌性或病毒性传染病之间的遗传因果关系。主要发现：遗传预测的较高循环维生素E水平与病毒性感染风险增加存在正向因果关联（OR = 1.45, 95% CI: 1.10–1.88）；相反，对细菌性感染的遗传易感性导致循环25(OH)D水平降低（OR = 0.96, 95% CI: 0.93–0.99）。体内实验进一步证实，在盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的脓毒症小鼠模型中（模拟腹腔内细菌感染），血清25(OH)D水平显著下降（假手术组：90.7 ± 1.7 vs. CLP组：47.9 ± 5.6）。其他维生素与感染之间未发现稳健的因果关系。该研究提供了循环维生素E升高可能增加病毒性感染易感性，以及细菌性感染可能降低25(OH)D水平的因果证据，为临床维生素补充策略提供了新视角。论文发表在《Frontiers in Immunology》。
**主要关键技术方法**
为开展研究，研究人员采用了以下主要技术方法：1) 双样本双向孟德尔随机化（MR）分析，利用遗传变异作为工具变量，以逆方差加权（IVW）方法为主要分析方法，辅以MR-Egger、加权中位数、MR-PRESSO和RadialMR等方法进行敏感性分析和水平多效性检测；2) 数据来源：循环维生素（B6、B12、C、D、E）的GWAS汇总数据来自英国生物银行（UKB）的64,979名欧洲血统个体；25(OH)D数据来自UKB的417,580名欧洲参与者；维生素A数据来自一项独立GWAS（8,247名欧洲人）；传染病数据来自FinnGen联盟（细菌性感染44,934例病例和332,343例对照；病毒性感染9,805例病例和367,472例对照）。3) 体内验证：采用盲肠结扎穿刺（CLP）模型在C57BL/6J小鼠中诱导脓毒症（腹腔内细菌感染），12小时后测量血清25(OH)D水平。
**研究结果**
**3.1 循环维生素水平与病毒性传染病**
通过IVW主要MR分析，遗传预测的较高循环维生素E水平与病毒性感染风险增加存在正向因果关联（OR = 1.45, 95% CI: 1.10–1.88, P = 0.0056）。其他维生素与病毒性感染之间未发现显著因果关系。反向MR分析（病毒性感染作为暴露）结果不显著。敏感性分析显示25(OH)D存在潜在水平多效性，但去除离群SNP后结果一致，表明初始发现稳健。
**3.2 循环维生素水平与细菌性传染病**
在去除离群SNP后，遗传预测的细菌性感染易感性对循环25(OH)D水平存在显著负向因果效应（OR = 0.96, 95% CI: 0.93–0.99, P = 0.006）。维生素A和维生素B6在细菌性感染作为暴露时存在水平多效性证据。留一法敏感性分析显示，初始25(OH)D对细菌性感染的因果估计受单个SNP（rs429358）驱动，该SNP随后被MR-PRESSO识别为离群值并去除。
**3.3 体内验证**
CLP模型（腹腔内细菌感染诱导脓毒症）中，与假手术组相比，CLP组小鼠术后12小时血清25(OH)D水平显著降低（P < 0.0001），为细菌性感染与25(OH)D降低之间的关联提供了实验证据。
**讨论与结论**
讨论部分指出，既往研究关于维生素与感染的关系存在矛盾，例如维生素A补充在正常体重儿童中可能增加急性呼吸道感染风险，维生素C在脓毒症患者中的效果高度异质性，而维生素D补充对预防感染的保护作用证据不一。本研究的MR分析未支持维生素A、B6、B12、C、D对病毒性或细菌性感染风险的因果效应，但发现细菌性感染遗传易感性导致25(OH)D降低，这支持了在细菌性感染患者中补充维生素D的临床实践。体内实验进一步证实了该关联。对于维生素E，遗传预测的高水平与病毒性感染风险增加相关，可能因为过强的抗氧化环境干扰了免疫系统清除病毒所需的氧化信号（如T细胞应答依赖活性氧）。研究局限性包括：部分结果的水平多效性无法完全校正；MR分析仅基于统计结果，需进一步临床验证；感染定义依赖ICD编码，存在诊断不准确性；研究仅限于欧洲血统人群，需在多种族人群中重复。
**结论部分翻译**：升高的循环维生素E水平可能导致病毒性传染病风险增加，而细菌性传染病可能导致循环25(OH)D水平降低。
