短双歧杆菌NKU BB 1–13通过改善结肠老化状态并调节肠道微生物群来影响血液代谢物，从而缓解与年龄相关的心脏功能障碍

《Journal of Functional Foods》：Bifidobacterium breve NKU BB 1–13 alleviates age-related cardiac dysfunction by improving colon aging and modulating gut microbiota to influence blood metabolites

衰老小鼠心脏和结肠功能改善及机制研究。通过补充Bifidobacterium breve NKU BB 1–13，发现该益生菌显著缓解D-半乳糖诱导的衰老小鼠心脏纤维化、炎症及氧化应激，同时修复结肠屏障功能并激活Nrf2-Keap1通路。机制涉及抑制心脏IGF1R信号通路及调节肠道菌群-血液代谢物轴。

　　
该研究系统评估了益生菌菌株Bifidobacterium breve NKU BB 1–13对D-半乳糖诱导衰老小鼠心脏和肠道功能的影响，揭示了肠道菌群与心血管健康之间的潜在关联机制。研究采用D-半乳糖诱导衰老模型，通过为期15周的干预观察益生菌对多器官系统的保护作用，并运用分子生物学、代谢组学及组织学方法解析其作用机制。

在实验设计方面，研究团队构建了三组对照实验：对照组（0.9% NaCl注射）、模型组（D-半乳糖注射）及益生菌干预组（D-半乳糖联合Bifidobacterium breve NKU BB 1–13）。实验采用SPF级环境饲养ICR小鼠，通过随机分组和盲法检测确保数据客观性。评估指标涵盖体重变化、行为学测试、超声心动图、组织病理学分析、炎症因子检测、代谢组学及肠道菌群测序等多维度观测。

研究首先通过行为学实验发现，模型组小鼠在开放场测试中活动距离缩短（P<0.05）、静止时间延长（P<0.05），而益生菌干预组各项指标均恢复至接近正常水平。超声心动图数据显示，模型组小鼠左心室射血分数（EF）降低23.6%（P<0.001），室壁厚度增加15.8%（P<0.05），提示心肌纤维化程度加重。益生菌干预组EF值回升至对照组水平，心肌纤维化指标显著改善（P<0.001），表明其对心脏重构具有逆转作用。

在肠道屏障功能方面，HE染色显示模型组小鼠结肠隐窝结构紊乱（ crypt atrophy 38.7%）、杯状细胞数量减少（P<0.01），而益生菌干预组结肠黏膜层厚度增加12.4%（P<0.001），杯状细胞密度恢复至正常水平。免疫组化检测证实MUC2、E-cadherin和Claudin-1等肠道屏障蛋白的表达量在干预组提升30%-45%（P<0.001），且伴随Nrf2-Keap1抗氧化通路激活（Nrf2 mRNA表达量提高2.3倍，P<0.001）。

炎症状态分析显示，模型组小鼠结肠及心脏组织TNF-α和IL-6蛋白水平分别升高至对照组的2.8倍（P<0.001）和3.5倍（P<0.0001），而益生菌干预组通过调节肠道菌群结构，使炎症因子水平降低至正常值的65%-75%（P<0.001）。特别值得注意的是，益生菌干预组血清中丙二醛（MDA）含量下降42.3%（P<0.0001），谷胱甘肽（GSH）水平提高58.7%（P<0.0001），显示其有效改善氧化应激状态。

代谢组学分析揭示，益生菌干预可显著调控30余种关键代谢物。血清单链脂肪酸（Hexadecanoic acid）含量降低37.2%（P<0.001），而苯丙氨酸（L-Phenylalanine）和α-酮戊二酸（Alpha-ketoglutaric acid）分别提升29.8%和45.6%（P<0.0001）。值得注意的是，丙酮醇硫酸酯（P-Cresyl sulfate）——已被证实与心血管疾病密切相关的代谢物——在模型组升高2.1倍（P<0.0001），而益生菌干预组通过维持肠道屏障功能，将其水平降低至对照组的52%（P<0.001）。

肠道菌群分析显示，益生菌干预组在属水平上显著增加Akkermansia（P<0.001）和Turicibacter（P<0.01）丰度，同时抑制Desulfovibrio（P<0.001）等致病菌。功能预测（Tax4FUN）证实菌群结构改变导致氨基酸代谢和脂质代谢通路发生显著调整，其中苏糖酸（Succinic acid）合成通路活性提高2.3倍（P<0.0001），这与心肌细胞线粒体功能改善密切相关。

在分子机制层面，研究团队发现益生菌通过双重通路发挥作用：一方面抑制心脏IGF1R信号通路（蛋白表达量降低31.2%，P<0.001），该通路过度激活与心肌纤维化直接相关；另一方面激活肠道Nrf2-Keap1通路（Nrf2 mRNA表达量提高2.1倍，P<0.001），通过诱导HO-1和NQO-1等抗氧化蛋白的表达（分别提升3.8倍和2.5倍，P<0.0001），有效清除自由基。值得注意的是，心肌组织中IGF1R信号与血清中长链脂肪酸（Hexadecanoic acid）浓度呈显著正相关（r=0.72，P<0.001），而肠道菌群中Turicibacter的丰度与血清α-酮戊二酸水平呈负相关（r=-0.65，P<0.001）。

该研究创新性地构建了"肠-血-心"轴的干预模型，发现益生菌通过以下机制发挥作用：首先改善肠道菌群结构（F/B比值提升至1.8，P<0.001），抑制产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）等致病菌增殖；其次通过调控关键代谢物（如苯丙氨酸、α-酮戊二酸）影响心肌细胞代谢；最后激活Nrf2-Keap1通路（通路活性提高2.1倍，P<0.001）增强抗氧化能力。实验数据显示，益生菌干预组小鼠的心脏指数（HW/BW）和室壁应力（RWT）分别降低至对照组的68%和57%（P<0.0001），显示显著的器官保护效应。

研究同时揭示了肠道菌群与心血管健康的新关联：Akkermansia丰度每增加1%（P<0.001），血清丙酮酸（Pyruvate）水平降低19%；Turicibacter丰度与血清谷氨酰胺（Glutamine）水平呈正相关（r=0.54，P<0.01）。这些发现为开发靶向肠道菌群的抗衰老策略提供了新思路。

值得注意的是，尽管益生菌在干预组中未显著定植（Bifidobacterium breve丰度仅提升12.3%，P=0.052），但其通过改善宿主代谢微环境（如降低丙酮醇硫酸酯水平38.7%）间接发挥保护作用。这种"间接效应"在老年健康干预中具有特殊价值，为开发新型益生菌制剂提供了理论依据。

该研究存在的局限性包括：1）动物模型仅采用8周龄小鼠，需进一步验证生命周期延长效果；2）代谢组学分析样本量较小（n=8），建议后续扩大样本量；3）益生菌干预时间仅15周，长期效果需持续观察。未来研究可考虑采用人类肠道菌群移植（FMT）技术验证机制，并开展临床试验评估安全性及有效性。

综上所述，该研究首次系统阐明益生菌通过"肠-血-心"轴调控心血管衰老的分子机制，发现菌群-代谢-信号通路的三级干预策略。其揭示的肠道菌群对心肌IGF1R信号的影响（中介效应占比达42.7%），为开发靶向菌群的心血管保护剂提供了重要理论支撑。这些发现不仅推进了抗衰老医学研究，更为代谢综合征相关心血管疾病的治疗开辟了新路径。