ZIP14基因的上调通过细胞内铁负荷增加导致铁死亡（ferroptosis）和溶酶体功能障碍，进而引发小鼠心脏的缺血/再灌注损伤

心肌缺血再灌注（I/R）损伤中，ZIP14通过调控铁代谢失衡引发脂质过氧化、溶酶体功能障碍及自噬流抑制，形成 ferroptosis 机制。采用 AAV-shZIP14 和 AAV-ZIP14 基因编辑小鼠模型，证实 ZIP14 敲低减少 Fe2+ 积累及心肌损伤，而过表达加剧损伤。机制研究显示，ZIP14 上调导致 Fe2+ 依赖性溶酶体脂质过氧化，引发膜通透性（LMP）改变及自噬功能受阻，最终协同 ferroptosis 加重心肌损伤。研究提出靶向 ZIP14 上调或铁代谢通路为治疗心肌 I/R 损伤的新策略。

　　
该研究聚焦于 ZIP14 转运蛋白在心肌缺血再灌注（I/R）损伤中的调控机制，揭示了铁稳态失衡与心肌细胞死亡途径的关联性。研究团队通过构建心脏特异性 ZIP14 基因敲除/过表达小鼠模型，结合脂质过氧化检测、梗死面积定量及自噬流分析，系统阐明了 ZIP14 介导的 Fe2? 过载如何通过两条并行通路（脂质过氧化诱导 ferroptosis 和溶酶体功能障碍）导致心肌损伤。

在机制解析方面，研究首次证实 ZIP14 的 HEXPHE 结构域在心肌细胞中具有双重转运功能，不仅能转运锌离子，还可通过谷氨酸取代组氨酸的修饰方式特异性捕获非转铁蛋白结合铁（NTBI）。这种铁转运能力的异常激活在心肌 I/R 过程中呈现时间依赖性特征，即再灌注初期 ZIP14 表达量即显著上升，导致胞内 Fe2? 浓度突破生理阈值。过量铁离子与活性氧（ROS）结合形成铁-ROS 复合物，该复合物具有双重催化作用：一方面促进脂质过氧化链式反应，另一方面通过 Fenton 反应生成羟基自由基，形成氧化应激的正反馈循环。

研究特别强调溶酶体作为铁代谢核心枢纽的作用。正常情况下，溶酶体通过 CTSB（钙激活溶酶酶）和 LAMP1（溶酶体膜蛋白）维持铁的动态平衡。当 ZIP14 过表达时，Fe2? 蓄积导致溶酶体膜脂质过氧化修饰，引发膜通透性异常（LMP）。这种损伤不仅破坏溶酶体自噬受体 P62 的降解功能，更通过膜电位失衡激活mitophagy（线粒体自噬）异常，最终形成"溶酶体-线粒体轴"协同损伤模式。值得注意的是，实验通过联用 ferroptosis 刺激剂 Erastin 和溶酶体抑制剂氯喹，成功验证了这两个通路的独立性又存在协同效应。

在病理生理关联方面，研究构建了多维度验证体系：首先通过 C11-BODIPY 实时成像和 MDA 检测证实脂质过氧化程度与 ZIP14 表达呈正相关；其次采用 TTC 染色法结合梗死面积计算，量化 ZIP14 调控对心肌梗死的剂量效应关系；最后通过免疫荧光共定位技术，明确 ZIP14 与溶酶体膜蛋白 LAMP1 的物理关联。这些证据链共同支持 ZIP14 上调是心肌 I/R 损伤的关键驱动因素。

在治疗学启示层面，研究提出双重干预策略：短期可通过铁螯合剂（如 deferoxamine）阻断 Fe2? 内流，中期通过 ZIP14 抑制剂（如 Ferrostatin-1）调节铁代谢平衡，长期则需开发 ZIP14 靶向基因编辑技术。特别值得关注的是， ZIP14 在心肌细胞中的亚细胞定位呈现动态变化特征——缺血期主要分布于细胞质，再灌注期则向溶酶体膜富集，这种时空特异性为精准靶向治疗提供了理论依据。

该研究突破性地将铁代谢调控与自噬-线粒体轴联系起来，揭示了 ZIP14 作为新型铁传感器在心肌保护中的双重角色：既通过维持铁稳态防止氧化损伤，又通过调控溶酶体功能维持细胞代谢稳态。这种双重调控机制解释了为何单一抑制 ferroptosis 或溶酶体功能障碍并不能完全逆转 I/R 损伤，而联合干预才能达到最佳疗效。研究团队后续可深入探索 ZIP14 铁转运的分子开关机制，以及铁-脂质-线粒体跨膜传递的分子通路，这将为心肌保护剂的分子设计提供关键靶点。