基于多器官系统衰老时钟揭示表型协同与异质性衰老机制的研究

《Communications Medicine》：Synergistic and heterogeneous aging using composite phenotypes and multiple organ systems aging clocks

本研究针对器官衰老异质性评估不足的问题，通过泰州影像研究队列的多尺度表型数据，构建了心血管系统、骨骼、肾脏等8个器官系统的衰老时钟。研究发现复合表型能有效捕捉年龄相关变化，吸烟可通过加速脑(中介效应12.46%)和肾(6.94%)衰老导致嗅觉识别下降，且心血管系统、骨骼等器官生物学年龄对心血管事件的预测优于实际年龄。该研究为器官特异性抗衰干预提供了新视角。

　　

随着全球人口老龄化加剧，准确评估个体衰老速率成为预防年龄相关疾病的关键。传统研究多聚焦单一器官或单一健康指标，难以全面反映机体衰老的复杂性。尽管生物学年龄（Biological Age）概念已被提出作为比实际年龄更精准的衰老评估工具，但器官水平的衰老异质性仍待深入探索。

复旦大学人类表型组研究院团队在《Communications Medicine》发表的研究，基于泰州影像研究（Taizhou Imaging Study, TIS）队列904名55-65岁农村居民的多尺度表型数据，首次系统构建了涵盖器官系统、认知和全身水平的8种衰老时钟，揭示了表型协同与器官异质性衰老的特征。

研究方法整合了12类表型数据（包括脑影像、认知评估、血液生化、代谢组等），通过加权相关网络分析（Weighted Correlation Network Analysis, WGCNA）提取15个复合表型模块，采用支持向量机（Support Vector Machine, SVM）构建器官特异性衰老时钟，并利用中介分析探究吸烟通过器官衰老影响嗅觉功能的机制。

年龄相关单表型与复合表型特征

研究发现89个单表型与年龄显著相关，其中36个正相关（如左脑侧室体积、乳酸等），53个负相关（如迷你精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分、有益肠道菌群等）。通过表型关联网络识别出的复合表型中，11个模块与年龄显著相关，其中心血管系统（M1）、骨密度（M15）和脑结构（M9-M11）模块相关性最强。

多模态衰老时钟的构建与关联

基于性别分别构建的8种衰老时钟中，全身年龄预测精度最高（r=0.866），脑年龄次之（r=0.796）。器官年龄间隙（Age Gap）分析显示，脑部加速衰老异常值比例最高（3.30%），而肾脏异常值中减速衰老更多（3.08%）。器官衰老速率间相关性均低于0.25，脑衰老与认知衰老同步性最强（r=0.152），且脑衰老与全身衰老关联最密切（r=0.634）。

暴露因素与衰老时钟的多样性关联

吸烟与肾脏（r=0.201）、大脑（r=0.122）加速衰老显著相关。中介分析显示，肾衰老间隙介导6.94%（95%CI: 1.08%-18.63%），脑衰老间隙介导12.46%（95%CI: 4.37%-24.44%）的吸烟对嗅觉功能损害效应。教育年限、家庭收入和植物性饮食指数也与特定器官衰老速率相关。

健康状态与衰老时钟的联系

代谢风险因素数量增加时，心血管衰老加速最显著（P<0.001），肾脏（效应量0.123）和大脑（效应量0.100）衰老在高度不健康组也明显加速。骨质疏松患者除骨衰老加速外，代谢衰老反而减速（效应量-0.100）。认知障碍患者主要表现为全身衰老加速（效应量0.175）。

基于生物学年龄的心血管事件预测

6年随访数据显示，心血管系统（风险比HR=1.14）、骨骼（HR=1.15）、代谢（HR=1.17）、大脑（HR=1.14）和全身（HR=1.18）的生物学年龄均比实际年龄能更准确预测心血管事件，且模型具有更高的Harrell's C指数和更低的Akaike信息准则（Akaike Information Criterion, AIC）值。

该研究通过复合表型与多器官衰老时钟的整合分析，首次系统揭示了中国农村中老年人群器官衰老的协同性与异质性特征。研究发现脑部在多器官衰老网络中居核心地位，吸烟等可修改因素通过特定器官衰老途径影响功能衰退，且器官生物学年龄对心血管疾病的预测价值超越实际年龄。这些发现为开发针对器官特异性衰老的个性化干预策略提供了重要理论依据，推动衰老研究从整体评估向精准器官靶向的范式转变。尽管存在人群代表性、非线性衰老轨迹捕捉等限制，但建立的多模态衰老评估框架为未来抗衰干预研究提供了可推广的方法学基础。