中国东北地区老年人尿液中邻苯二甲酸酯代谢物与肝功能指标之间的关系

《Toxicology Letters》：Relationship between urinary phthalate metabolites and liver function indicators in the elderly in Northeast China

本研究探讨55岁以上老年人尿液中15种邻苯二甲酸代谢物与血清肝功能标志物（ALT、AST、ALP、GGT）的关联。结果显示特定代谢物与肝损伤标志物呈正相关，与胆红素、白蛋白等负相关，混合效应模型验证了多代谢物协同效应，BMI对其影响具有调节作用。该研究揭示了邻苯二甲酸暴露与老年人群亚临床肝功能障碍的潜在关联，为环境健康风险评价提供依据。

　　

刘涛|陈新同|楚彦婷|张瑞格|赵志新

保定工业大学，中国保定

摘要

邻苯二甲酸盐是广泛存在于环境中的污染物，但它们对老年人肝功能的影响仍知之甚少。这项横断面研究探讨了15种邻苯二甲酸盐代谢物在尿液中的浓度与老年人血清肝生物标志物之间的关联。代谢物水平通过液相色谱-串联质谱法测定，并进行了肌酐校正。应用多元线性回归和贝叶斯核机器回归（BKMR）模型来评估个体效应和联合效应。几种邻苯二甲酸盐代谢物与肝酶（包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）呈正相关，而与胆红素（TBIL、DBIL）、白蛋白和总蛋白呈负相关。BKMR分析证实了这些代谢物对ALT、AST、ALP和γ-谷氨酰转移酶（GGT）的混合效应。体重指数（BMI）对这些关联有所影响，表明脂肪组织在邻苯二甲酸盐积累和肝脏效应中可能起作用。这些发现揭示了老年人暴露于邻苯二甲酸盐后可能存在的亚临床肝功能障碍，需要在环境风险和健康老龄化的背景下进一步研究。

引言

邻苯二甲酸盐是一类通过邻苯二甲酸酐与各种醇酯化反应合成的化学物质。这些化合物被广泛用作增塑剂，以提高聚氯乙烯（PVC）和其他聚合物的柔韧性、可加工性和使用寿命，PVC产品中的邻苯二甲酸盐含量可达到重量的50%（Wormuth等人，2006年）。由于它们以非共价方式结合在塑料基质中，邻苯二甲酸盐容易渗出、挥发和磨损，从而普遍释放到空气、水、土壤和食物中（Benjamin等人，2017年；Trasande等人，2013年；Wittassek等人，2009年）。

在多种消费品中都检测到了邻苯二甲酸盐，包括食品包装、个人护理产品、化妆品、医疗器械和儿童玩具（Benjamin等人，2017年；Katsikantami等人，2016年）。尽管由于其相对较短的生物半衰期而被归类为非持久性物质，但邻苯二甲酸盐具有显著的生物活性，并被认为是干扰激素调节的内分泌干扰物（EDCs）（Lin等人，2011年）。实验和流行病学研究已将邻苯二甲酸盐暴露与生殖毒性、神经发育障碍以及针对肝脏、肾脏、肺和甲状腺的多器官效应联系起来（Benjamin等人，2017年；Milosevic等人，2020年；Yu等人，2021年）。

人类接触邻苯二甲酸盐的主要途径是摄入受污染的食物或水、吸入含有邻苯二甲酸盐颗粒或蒸气的室内空气，以及与含有这些化合物的产品发生皮肤接触（Yu等人，2021年）。一旦被吸收，低分子量（LMW）邻苯二甲酸盐会水解成单酯，而高分子量（HMW）邻苯二甲酸盐则通过尿苷5’-二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶进一步进行氧化代谢和结合（Frederiksen等人，2007年；Yang等人，2022年）。由于邻苯二甲酸盐的快速代谢和排泄，尿液中的代谢物浓度被广泛认为是内部暴露的生物标志物（Praveena等人，2018年）。

在受影响的器官中，肝脏特别容易受到邻苯二甲酸盐的毒性影响，因为肝脏在异生物质代谢和生物转化中起着关键作用。动物研究表明，邻苯二甲酸盐可导致肝细胞损伤、氧化应激、脂肪变性以及脂质/葡萄糖稳态改变（Lee等人，2023年；Xiang等人，2022年；Yu等人，2021年）。在啮齿动物和斑马鱼模型中观察到了组织学变化，包括肝肿大、炎症浸润和空泡形成（Yang等人，2022年）。从机制上讲，邻苯二甲酸盐可调节核受体（如过氧化物酶体增殖激活受体α（PPARα）和构型雄烷受体（CAR），抑制细胞色素P450酶，并干扰胆汁酸的合成和运输（Rusyn等人，2006年；Zhao等人，2022年）。

新兴的人类研究表明，尿液中的邻苯二甲酸盐代谢物与血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）等肝损伤生物标志物之间存在正相关（Giannini等人，2005年；Liu等人，2021年）。这些关联在包括成人（Yang等人，2022年）、青少年（Yu等人，2021年）和儿童（Xiang等人，2022年）在内的不同人群中都有报道。然而，关于老年人因邻苯二甲酸盐引起的肝损伤的数据仍然有限，尽管老年人存在肝脏解毒能力下降和共病负担增加等年龄相关脆弱性（Lee等人，2023年）。

鉴于全球人口老龄化趋势，了解环境因素对老年人肝功能障碍的影响具有日益重要的公共卫生意义。为填补这一空白，本研究利用了一项针对中国55岁及以上成年人的社区横断面队列数据，探讨了尿液中邻苯二甲酸盐暴露与肝功能生物标志物之间的关联。通过关注这一研究不足但易受影响的群体，我们的发现旨在为关于老年人邻苯二甲酸盐暴露的风险评估和监管决策提供依据。

研究人群

我们于2020年12月在中国沈阳的一个社区中对55岁及以上的老年人进行了横断面研究。沈阳是一个以城市为主的城市，该研究在社区环境中进行，提供了稳定的人群基础和持续的社区医疗服务。参与者通过系统随机抽样方法从社区健康登记数据库中招募。最初共有200名参与者参与了研究

描述性统计

研究共纳入200名参与者，平均年龄为67.6±6.4岁，平均BMI为25.9±3.4。其中62.5%为女性，37.5%为男性。大多数参与者表示不饮酒（77.2%）、不吸烟（84.8%）且体力活动正常（82.9%）（表1）。除mCHP和mHP外，大多数邻苯二甲酸盐代谢物的检测率均超过82%，分别为67.0%和51.5%。详细的代谢物浓度见表2。中位数

讨论

在这项针对中国沈阳55岁以上成年人的横断面研究中，我们使用多元线性回归和BKMR模型探讨了尿液中邻苯二甲酸盐代谢物与血清肝功能生物标志物之间的关联。与先前的研究一致，我们发现某些邻苯二甲酸盐代谢物与肝细胞损伤标志物（ALT、AST、ALP）呈正相关，与血清胆红素（DBIL、TBIL）、白蛋白（ALB）和总蛋白（TP）呈负相关。BKMR分析进一步支持了这一结果

结论

本研究系统评估了中国沈阳55岁及以上成年人群中多种尿液邻苯二甲酸盐代谢物与肝功能生物标志物之间的关联。我们发现某些代谢物与肝细胞损伤标志物（ALT、AST、ALP）呈正相关，与血清胆红素（DBIL、TBIL）、白蛋白（ALB）和总蛋白（TP）呈负相关，表明邻苯二甲酸盐暴露可能对肝功能产生影响。混合暴露模型进一步证实了这一结论

资助

本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织的任何特定资助。

作者贡献声明

张瑞格：撰写 – 审稿与编辑、监督、方法学、概念构思。楚彦婷：撰写 – 审稿与编辑、方法学、概念构思。陈新同：方法学、概念构思。刘涛：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、监督、项目管理、方法学、正式分析、概念构思。赵志新：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、监督、项目管理、方法学

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢中国医科大学公共卫生学院环境卫生系的同事们的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。