《npj Precision Oncology》：Efficacy and safety with aumolertinib plus anlotinib for untreated EGFR-mutant NSCLC with brain metastases
编辑推荐：
针对EGFR突变NSCLC合并脑转移（BMs）颅内疗效差的难题，研究者发起GASTO-1063单臂II期试验，评估第三代EGFR-TKI阿美替尼（aumolertinib）联合抗血管生成药安罗替尼（anlotinib）的一线治疗潜力。87例患者入组，中位颅内无进展生存期（iPFS）达30.2个月，颅内客观缓解率（iORR）71.3%，且毒性可控，为临床提供新的高效低毒方案。
肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，其中约40%–50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在疾病进程中会发生脑转移（BMs），而EGFR敏感突变人群颅内进展风险更高。传统全脑放疗或立体定向放疗虽可局部控制，但认知损伤及生活质量下降令医患两难；第一、二代EGFR-TKI血脑屏障穿透有限，颅内客观缓解率（iORR）不足50%，中位颅内无进展生存期（iPFS）仅10–13个月。第三代EGFR-TKI奥希替尼（osimertinib）将iPFS延长至15.2–20.8个月，却终究面临获得性耐药。抗血管生成药物可通过正常化肿瘤血管、增强药物递送、改善免疫微环境，理论上与EGFR-TKI协同延缓耐药，然而第三代EGFR-TKI联合口服多靶点抗血管生成药在初治伴脑转移人群中的前瞻性数据空白。正是基于此临床痛点，中山大学肿瘤防治中心Jing Chen等牵头开展了名为“Alot BRAIN”的单臂II期研究（GASTO-1063），旨在评估阿美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变且合并脑转移NSCLC的颅内疗效与安全性，结果发表于《npj Precision Oncology》。
研究采用四项关键技术：①前瞻性单中心单臂设计，入组87例初治EGFR 19del或21 L858R突变且MRI证实≥3个颅内转移灶（或1–2个但拒绝/不适合局部治疗）的NSCLC患者；②口服阿美替尼110 mg每日一次联合安罗替尼12 mg（体表面积≥1.6 m2）或10 mg（<1.6 m2）第1–14天每3周方案，直至进展或毒性不可耐受；③以改良RECIST 1.1每3周期行增强MRI评估颅内病灶，标准RECIST 1.1评估颅外病灶；④对68例基线血浆样本行NGS检测并存留进展时CSF或组织样本进行耐药机制分析。
患者特征
2020年5月至2024年7月共87例患者接受治疗，中位年龄60岁，52.9%为EGFR 19del，47.1%为21 L858R；87.4%患者颅内病灶≥4个，16.1%伴有症状性脑转移并需甘露醇+地塞米松控制颅压。
颅内疗效
截至2025年5月10日，中位随访24.5个月，38例出现颅内进展。iPFS达30.2个月（95% CI 14.7–45.7），1年、2年颅内控制率分别为65.4%、52.2%。iORR 71.3%，其中完全缓解（CR）11.5%，部分缓解（PR）59.8%，疾病控制率（iDCR）93.1%。亚组分析显示19del vs 21 L858R的iPFS为33.2 vs 13.8个月（HR 0.42），iORR分别为82.6% vs 56.1%。7例基线有症状的脑转移患者经治疗后均停用激素，提示神经症状显著改善。
全身疗效
35例出现系统性进展，中位PFS 22.5个月，整体ORR 70.1%，19del vs L858R的PFS分别为34.9 vs 14.2个月（HR 0.37）。17例死亡，中位OS尚未成熟。
安全性
任何级别治疗相关不良事件（TRAE）55.2%，≥3级TRAE 20.7%，最常见为高血压（6.9%）、腹泻（3.4%）和血栓事件（3.4%）。安罗替尼减量率6.9%，因毒性永久停药率12.6%，未出现治疗相关死亡。
分子标志与耐药
基线NGS显示72.1%患者存在共突变，TP53突变与显著缩短的iPFS（13.8 vs 34.9个月，P=0.015）及PFS（11.9 vs 34.9个月，P=0.014）相关。13例进展后标本检测提示3例单纯颅外进展者均出现MET扩增，后续接受EGFR-TKI联合MET抑制剂，其中1例PFS达18.7个月，提示MET扩增为主要获得性耐药机制之一。
结论与讨论
Alot BRAIN首次前瞻性证实第三代EGFR-TKI阿美替尼联合口服抗血管生成药安罗替尼用于初治EGFR突变伴脑转移NSCLC可实现超30个月的iPFS与70%以上的iORR，且耐受性良好。该方案为不愿或不能接受放疗的患者提供了高效低毒的全身治疗选择，同时揭示19del及TP53野生型患者获益更大，MET扩增可能是联合治疗后的主要逃逸路径，为后续精准克服耐药提供生物标志。尽管研究为单臂设计，样本量有限，但数据已优于历史单药第三代TKI报道，支持在更大规模随机对照试验中进一步验证其相对标准治疗的优效性，并探索TP53突变亚组的联合策略优化。
