γ-谷维素通过调控肝脏脂质表达和整合通路在高糖高脂饮食诱导的肝病病理生理中的作用

《Scientific Reports》：Gamma oryzanol modulates hepatic lipids expression and regulates integrated pathways in liver disease pathophysiology under a high sugar fat diet

本研究针对高糖高脂饮食诱导的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）问题，研究人员开展了γ-谷维素（ORY）对肝脏脂质代谢调控作用的整合多组学研究。结果表明ORY能显著调节84种肝脏脂质表达，逆转39种脂质的异常变化，并通过调控miR-122表达和降低氧化应激，有效改善肝脏脂质代谢紊乱和细胞死亡。这项研究为ORY作为MAFLD预防和治疗的天然药物提供了新的分子机制证据。

　　

在现代社会，高糖高脂的西方饮食模式正悄然成为健康的隐形杀手。这种饮食方式不仅导致肥胖问题日益严重，更会引发一系列代谢性疾病，其中代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的发病率呈现快速上升趋势。MAFLD是一种以肝脏脂肪过度堆积为主要特征的疾病，若不加以控制，可能逐步发展为肝炎、肝纤维化甚至肝癌。面对这一严峻挑战，寻找有效且安全的预防和治疗策略成为当前研究的热点。

肝脏作为人体重要的代谢器官，负责调节能量平衡和脂质代谢。当长期摄入高糖高脂饮食时，肝脏的代谢能力会超负荷，导致脂质合成与分解失衡，进而引发脂肪肝。在这一过程中，特定脂质种类如二酰基甘油（DG）、鞘磷脂（SM）等发挥着关键作用，它们通过影响氧化应激、炎症反应和线粒体功能，参与MAFLD的发生发展。因此，深入理解肝脏脂质代谢的调控机制，对于开发新的治疗策略具有重要意义。

γ-谷维素（ORY）是一种从米糠油中提取的天然生物活性化合物，既往研究已发现其具有抗氧化、抗炎和调脂等多种生理功能。然而，ORY对肝脏脂质代谢的具体调控机制，特别是其在分子通路层面的作用尚未完全阐明。为此，研究人员在《Scientific Reports》上发表了一项创新性研究，通过整合脂质组学和蛋白质组学的方法，系统探讨了ORY在高糖高脂饮食诱导的MAFLD模型中的保护作用及机制。

为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。实验使用雄性Wistar大鼠建立高糖高脂饮食（HSF）诱导的MAFLD模型，设置对照组（CTRL）、HSF组和HSF+ORY干预组（0.5% w/w），持续喂养30周。通过高分辨率质谱进行肝脏脂质组学分析，整合先前已发表的蛋白质组学数据，利用Ingenuity Pathway Analysis（IPA）软件进行通路分析。同时采用qRT-PCR技术检测miR-122表达，并通过比色法测定丙二醛（MDA）和蛋白质羰基化（CBO）等氧化应激标志物。

脂质组学分析和差异表达

研究共鉴定出438种脂质，其中HSF饮食显著改变了233种脂质与对照组的比较。具体而言，HSF组中有104种脂质上调，129种脂质下调，主要涉及二酰基甘油（DG，71种）、磷脂酰胆碱（PC，45种）和甘油三酯（TG，26种）等类别。而ORY干预则调控了84种脂质，其中43种上调，41种下调，同样主要影响DG（18种）、PC（14种）和TG（17种）等类别。

偏最小二乘判别分析（PLS-DA）结果显示，各组样本分布存在明显区分，表明所用变量能有效区分不同实验条件。HSF组与对照组样本分离明显，而HSF+ORY组与HSF组椭圆部分重叠但仍保持清晰区分，提示ORY干预部分逆转了HSF引起的变化。

实验条件间共同表达的脂质

研究发现39种脂质在HSF/CTRL和HSF+ORY/HSF比较中共同表达。在HSF/CTRL比较中，15种脂质上调，24种下调；而在HSF+ORY/HSF比较中，23种脂质上调，16种下调，显示出相反的调控模式。这些脂质包括DG 36:4、LPC 18:3、PC 36:5等关键脂质种类。

多组学整合的功能洞察

整合脂质组学和蛋白质组学数据后，IPA分析揭示了ORY对肝脏疾病病理生理学的关键通路影响。九个脂质子集被确定为与肝病相关的163个网络中的关键分子：LPC 14:0、LPC 16:0、LPC 22:6、LPE 16:0、MG 20:4、NAE 20:4、PC 16:0_16:0、NAE 18:0和CAR 18:0。

HSF饮食更显著地与脂质代谢受损和后续肝损伤相关的通路相关联。特别值得注意的是，"肝细胞死亡"功能模块在HSF组相对于对照组显示正z值，而在HSF+ORY组相对于HSF组显示负z值，突出了ORY对肝损伤的保护作用。

氧化应激标志物

HSF组肝组织中MDA和CBO水平显著高于对照组，表明HSF饮食诱导了明显的氧化应激。ORY干预有效预防了肝脏氧化应激的增加，显示出良好的抗氧化效果。

miR-122与脂质代谢调控

HSF饮食导致HSF组动物肝脏中miR-122相对表达显著降低。值得注意的是，ORY补充抵消了这种效应，显著提高了miR-122的表达水平。这一发现表明miR-122在ORY调节脂质代谢中可能发挥关键作用。

研究结论和讨论部分强调了该研究的重要意义。这项研究首次通过整合脂质组学和蛋白质组学方法，全面揭示了ORY在高糖高脂饮食诱导的MAFLD模型中的保护机制。研究发现ORY能够显著调节肝脏脂质谱，特别是对DG、PC和SM等关键脂质类别的影响最为明显。

在机制层面，ORY的肝保护作用涉及多个方面：首先，它通过调节特定脂质种类如NAE 20:4（anandamide）和MG 20:4（2-arachidonoyglycerol）等内源性大麻素，影响内源性大麻素系统信号传导；其次，ORY能够上调miR-122表达，这一肝脏富集的microRNA是脂质代谢的关键调节因子；此外，ORY还通过降低MDA和CBO水平，减轻氧化应激损伤。

特别值得关注的是，整合分析发现ORY对"肝细胞死亡"功能模块的负向调控，表明其可能通过抑制肝细胞凋亡和坏死途径，直接保护肝细胞完整性。这一发现为理解ORY的肝保护作用提供了新的视角。

从转化医学角度，这项研究为ORY作为MAFLD预防和治疗的天然药物提供了坚实的科学依据。ORY作为一种天然化合物，具有良好的安全性和耐受性，其剂量（0.5% w/w）在临床前研究中显示出显著效果，且与人类研究中使用的剂量相当。

然而，研究也存在一定局限性，如样本量相对较小（每组6只），未来需要更大规模的研究验证这些发现。此外，ORY的具体分子靶点和信号通路仍需进一步阐明，特别是其在人体内的药代动力学和最佳给药方案需要更多临床研究探索。

总之，这项研究通过创新的多组学整合方法，深入揭示了γ-谷维素在调节肝脏脂质代谢、减轻氧化应激和炎症反应方面的多重保护机制，为开发基于天然化合物的MAFLD防治策略提供了重要理论依据和实验证据。随着进一步研究的深入，γ-谷维素有望成为代谢性肝病预防和治疗领域的有前景的候选药物。