肠道甲烷氧化菌Methylocystis intestini通过调控甲烷水平改善肠道蠕动和脂肪代谢

《Nature Communications》：The gut methanotroph Methylocystis intestini modulates intestinal peristalsis and fat metabolism via reducing methane levels

本研究针对肠道甲烷积累引发的胃肠动力障碍和代谢紊乱问题，首次从人粪便中分离鉴定出新型甲烷氧化菌Methylocystis intestini。通过动物实验证实该菌能有效消耗肠道甲烷，逆转甲烷诱导的肠道蠕动减缓并调节脂肪代谢相关基因表达。对全球人群肠道宏基因组分析发现甲烷氧化基因广泛存在（91.64%），且其丰度与肥胖/便秘呈负相关。该研究揭示了肠道甲烷氧化菌在维持代谢平衡中的关键作用，为甲烷相关疾病的微生态治疗提供了新策略。

　　

人体肠道是一个复杂的生态系统，其中微生物产生的气体对宿主健康有着深远影响。甲烷(CH₄)作为肠道主要气体成分之一，已被多项研究证实与肠道蠕动减慢和肥胖等代谢性疾病存在关联。虽然产甲烷古菌的研究较为深入，但能够消耗甲烷的细菌——甲烷氧化菌在肠道生态系统中的角色却长期被忽视。这些细菌是否能够作为肠道内源性的甲烷清除者，从而缓解甲烷带来的负面生理效应，成为一个亟待解决的科学问题。

针对这一空白，发表在《Nature Communications》上的研究首次报道了从人类肠道分离的新型甲烷氧化菌Methylocystis intestini，系统阐述了其通过调节肠道甲烷水平影响宿主生理功能的作用机制。研究人员通过严格的厌氧培养技术从健康人粪便样本中成功分离出该菌株，基因组分析显示其含有完整的pmoCAB甲烷氧化基因簇，透射电镜观察到典型的II型甲烷氧化菌特有的胞内膜结构。值得注意的是，该菌株与已知Methylocystis属菌株的平均核苷酸一致性低于85.6%，表明是一个新物种，且其最适生长温度为37°C，体现了对肠道环境的适应性。

在机制探索方面，研究团队设计了一系列精巧的实验。通过给小鼠灌胃甲烷和细菌悬液，发现甲烷暴露显著延长了全肠道传输时间，降低了粪便含水量，而M. intestini干预则能有效逆转这些效应。离体器官浴槽实验进一步证实，甲烷直接抑制了肠道节律性收缩频率，而甲烷氧化菌的添加可恢复正常的蠕动功能。特别值得注意的是，热灭活的细菌无法产生相同效果，说明其作用依赖于活的甲烷氧化活性。

在代谢层面，研究揭示了甲烷与脂肪代谢的直接联系。甲烷暴露导致小鼠白色脂肪组织沉积增加，而M. intestini干预可减轻这种效应。RNA测序分析发现，甲烷上调了肠道组织中脂肪消化吸收通路相关基因（Fabp1、Apoa4、Clps和Cd36）的表达，这些基因均参与肠上皮细胞脂质摄取和转运。甲烷氧化菌的定植则下调了这些基因的表达，同时上调了Pla2g3基因，提示了一种可能的脂质信号调节机制。

研究的另一个重要发现来自于大规模人群数据验证。通过对550份来自五大洲的粪便样本进行宏基因组分析，发现91.64%的样本中存在甲烷氧化基因，表明这类细菌在人类肠道中广泛存在。进一步分析显示，肥胖和便秘患者肠道中甲烷氧化菌的相对丰度显著低于健康人群，且与体重指数(BMI)呈负相关，与粪便稠度呈正相关。基于甲烷氧化菌丰度的分类模型在区分健康与疾病状态时表现出高准确度（ROC曲线下面积超过84%），提示其作为生物标志物的潜力。

关键技术方法包括：采用硝酸盐矿物盐(NMS1)培养基进行甲烷氧化菌的分离培养；通过PacBio和Illumina双平台测序进行全基因组组装和注释；利用体内外肠道动力评估模型（包括全肠道传输时间测定和离体器官浴槽实验）；应用RNA测序和基因集富集分析(GSEA)解析分子机制；建立甲烷氧化基因(MOG)数据库进行大规模宏基因组数据挖掘。

肠道甲烷氧化菌缓解甲烷相关便秘

研究人员通过小鼠实验发现，甲烷挑战显著抑制肠道蠕动功能，表现为全肠道传输时间延长、小肠传输速率降低。而口服M. intestini可有效降低呼出气中甲烷浓度，恢复正常的肠道运动功能。离体实验进一步证实，甲烷直接抑制肠道平滑肌收缩频率，而甲烷氧化菌可通过消耗甲烷逆转这一效应。

肠道甲烷氧化菌与脂肪代谢的关联

研究显示甲烷暴露导致小鼠白色脂肪组织沉积增加，血液胆固醇水平改变。转录组分析发现甲烷上调了脂肪消化吸收通路基因表达，包括Fabp1、Apoa4、Clps和Cd36等关键基因。M. intestini干预可下调这些基因表达，同时促进Pla2g3表达，表明其对脂肪代谢的调节作用。

肠道甲烷氧化菌的广泛存在

对全球550份人粪便样本的分析表明，甲烷氧化基因在91.64%的样本中可检测到，且其检测与测序深度呈正相关。在肥胖和便秘患者中，甲烷氧化菌丰度显著降低，与BMI负相关，与粪便稠度正相关。

多队列验证肠道甲烷氧化菌的作用

对健康人(N=500)、肥胖患者(N=475)和便秘患者(N=232)的宏基因组数据分析显示，甲烷氧化菌在疾病组中丰度显著降低。基于甲烷氧化菌丰度的分类模型能有效区分健康与疾病状态，ROC曲线下面积达84%以上。

研究结论部分指出，Methylocystis intestini作为人类肠道中首次报道的甲烷氧化菌，具有完整的甲烷氧化能力。它通过消耗肠道甲烷，缓解甲烷对肠道动力的抑制作用，并调节脂肪代谢相关基因表达。讨论部分强调，虽然肠道主要为厌氧环境，但甲烷氧化菌可能利用肠黏膜表面的微氧环境进行代谢活动。该研究不仅发现了一个新的肠道功能细菌类群，更重要的是揭示了肠道微生物气体代谢与宿主生理功能之间的直接联系，为理解肠道微生物影响宿主代谢提供了新视角，也为开发针对甲烷相关胃肠疾病的微生态疗法奠定了理论基础。需要注意的是，甲烷氧化菌在肠道中的相对丰度较低，其确切的生态学和生理学意义仍需进一步研究。