代谢组学校准的膳食模式与绝经后女性癌症风险关联：基于妇女健康倡议队列的研究

《American Journal of Epidemiology》：Calibrated Dietary Patterns and Cancer Risk in the Women’s Health Initiative Cohorts

本刊推荐：为解决自我报告膳食数据存在测量误差的问题，研究人员开展了一项关于利用代谢组学（血液和尿液）校准健康饮食指数（HEI-2010）和替代健康饮食指数（AHEI-2010）膳食模式的研究。结果表明，代谢组学校准方程模型R2均大于36%，校准后的HEI-2010与较低的肺癌和总浸润性癌症风险相关。此方法有望减少测量误差，加强膳食模式与癌症风险的关联评估。

　　

饮食是影响健康的关键因素，而探寻饮食与慢性病（如癌症）之间的确切关联，一直是公共卫生和营养流行病学领域的重大挑战。长期以来，评估人们吃什么、吃多少，主要依赖于问卷调查，例如食物频率问卷（FFQ）。然而，人们很难准确回忆和报告自己的饮食，这种“自我报告”的方式不可避免地存在测量误差，可能会模糊或扭曲饮食与疾病之间的真实联系。为了解决这个核心难题，科学家们将目光投向了更客观的测量工具——生物标志物。想象一下，如果能通过检测血液或尿液中的小分子（即代谢物）来“读出”一个人真实的饮食状况，那将极大地提升研究的可靠性。这就是代谢组学（Metabolomics）技术的用武之地，它能够大规模地检测生物样本中的代谢物，这些代谢物部分直接来源于食物，部分则是身体代谢食物的产物，从而为膳食摄入提供客观的证据。

在此背景下，发表在《American Journal of Epidemiology》上的这项研究，进行了一项开创性的工作。研究人员利用美国大规模的“妇女健康倡议”（Women's Health Initiative, WHI）队列资源，旨在开发一种新方法，即使用代谢组学数据来“校准”或校正自我报告的膳食模式评分，进而更准确地探讨健康膳食模式与绝经后女性长期癌症风险之间的关系。

为了开展这项复杂的研究，研究人员主要运用了几个关键技术方法：首先，他们利用了WHI队列中两个独特的辅助研究——营养与体力活动评估研究喂养研究（NPAAS-FS, n=153）和观察性研究（NPAAS-OS, n=450）。前者是一项严格控制饮食的喂养试验，为发现与特定膳食模式相关的代谢组学生物标志物提供了“金标准”数据；后者则提供了在自由生活状态下收集的多种自我报告膳食数据（FFQ、4天饮食记录4DFR、24小时回忆24-HR）以及相应的血液和尿液样本。其次，研究采用了两阶段统计建模策略：第一阶段，在喂养研究中，使用LASSO回归等方法筛选出能最佳预测HEI-2010和AHEI-2010得分的血清和尿液代谢物组合，构建代谢组学特征谱。第二阶段，在观察性研究中，利用第一阶段确定的代谢物特征谱，通过线性回归建立校准方程，将自我报告的膳食评分校正为更接近真实的“代谢组学校准”评分。最后，研究利用WHI主队列（n=108,522）长达中位15.8年的随访数据，应用Cox比例风险回归模型，分析了校准前后膳食评分与多种癌症发病率之间的关联，并进一步探讨了身体质量指数（BMI）在其中可能起的修饰作用。

研究结果

代谢组学生物标志物的发现

研究人员首先在NPAAS-FS的153名参与者中，成功识别出与HEI-2010和AHEI-2010膳食模式评分显著相关的代谢组学生物标志物。对于HEI-2010，最终模型包含了15种代谢物和营养生物标志物，例如胆固醇酯（CE 15:0）、吲哚-3-丙酸盐、β-胡萝卜素、马尿酸、尿苷、反式-顺式亚油酸等，模型总R²为54.4%，留一交叉验证R²为35.1%。对于AHEI-2010，模型包含了14种标志物，如多种甘油三酯（TAG）、细胞二糖、吲哚-3-丙酸盐、胆固醇酯（CE 18:0）等，模型总R²为59.6%，留一交叉验证R²为50.0%。有4种代物（吲哚-3-丙酸盐、反式-顺式亚油酸、胆固醇酯CE 18:0、甘油三酯TAG 50:3/FA 16:0）是两种膳食模式所共有的。

校准方程的建立

接下来，在NPAAS-OS的450名参与者中，研究人员利用上述发现的代谢组学特征谱，为三种自我报告工具（FFQ, 4DFR, 24-HR）分别建立了HEI-2010和AHEI-2010的校准方程。结果显示，在加入参与者特征（如BMI、种族、教育水平等）后，校准方程的性能显著提升。对于HEI-2010，FFQ、4DFR和24-HR模型的调整后R²分别达到57.5%、61.6%和52.5%。对于AHEI-2010，相应的调整后R²分别为48.8%、62.6%和53.2%。此外，分析发现BMI与自我报告膳食评分之间存在显著的交互作用，意味着校准方程的效果因BMI分类（正常体重、超重、肥胖）而异，因此在最终的校准模型中纳入了BMI交互项。

代谢组学校准膳食模式与癌症风险的关联

将基于FFQ的代谢组学校准膳食模式应用于庞大的WHI队列（n=108,522，其中浸润性癌症病例超过17,000例）进行分析后，得到了一些重要发现：

与未经过校准的自我报告结果相比，代谢组学校准在一定程度上加强了某些癌症风险的关联。具体而言，在校准前，HEI-2010评分每增加20%，与结直肠癌（HR=0.94）、肺癌（HR=0.90）、膀胱癌（HR=0.86）和总浸润性癌症（HR=0.98）的风险降低显著相关。而使用代谢组学校准后的HEI-2010评分，每增加20%与肺癌风险降低21%（HR=0.79）和总浸润性癌症风险降低4%（HR=0.96）相关。对于AHEI-2010，无论是否校准，其与大多数癌症风险的关联均不显著，但发现了一个意外的关联：更高的AHEI-2010评分（代表更健康的饮食模式）与更高的卵巢癌风险相关（校准后HR=1.48）。

BMI对校准膳食模式与癌症风险关联的修饰作用

分析进一步揭示，BMI显著修饰了代谢组学校准膳食模式与多种癌症风险之间的关联。例如，对于校准后的HEI-2010，其与结直肠癌、白血病、肺癌、膀胱癌和胰腺癌的风险关联强度因BMI异质性而不同。在正常体重或超重的女性中，更高的HEI-2010评分通常与更低的癌症风险相关；而在肥胖女性中，这种保护性关联较弱甚至消失，或者在某些癌症（如白血病、膀胱癌）中，保护作用仅在肥胖女性中显现。类似地，校准后的AHEI-2010与结直肠癌和子宫内膜癌的风险关联也受到BMI的影响。例如，仅在超重女性中，AHEI-2010评分增加20%与结直肠癌风险降低25%相关，但同时与子宫内膜癌风险增加55%相关。

研究结论与意义

本研究成功开发并验证了利用空腹血液和24小时尿液代谢组学数据校准HEI-2010和AHEI-2010膳食模式评分的方法。校准方程达到了预设的有效性标准（模型R² > 36%），表明代谢组学生物标志物能够较好地反映膳食模式。将这种校准方法应用于大型前瞻性队列分析后发现，代谢组学校准可能有助于减少自我报告膳食数据中的测量误差，从而在某些癌症（如肺癌）中揭示出更强的饮食与癌症风险的负相关关系。

这项研究的重大意义在于它将营养流行病学的研究方法向前推进了一步。通过整合可控喂养试验和自由生活观察性研究的数据，并利用高通量代谢组学技术，研究构建了更客观的膳食暴露评估工具。这不仅为理解健康膳食模式对癌症风险的影响提供了更可靠的证据，也提示未来的研究需要考虑个体特征（如BMI）对饮食健康效应的影响，为实现更精准的饮食建议和癌症预防策略提供了新的思路。然而，研究也发现了一些难以解释的关联（如AHEI-2010与卵巢癌风险的正相关），提示可能存在残余混杂、反向因果关系或偶然因素，需要在未来研究中进一步验证。此外，本研究人群主要为美国绝经后女性，其结论的外推性需在其他人群中进行评估。总之，这项研究展示了代谢组学在提升膳食评估准确性方面的巨大潜力，为深化饮食与慢性病关系的科学研究开辟了新的途径。