瘦素受体缺陷双胞胎早期使用Setmelanotide治疗：精神运动与代谢结局的突破性发现

《Obesity and Endocrinology》：Early Setmelanotide in LEPR-Deficient Twins: Psychomotor and Metabolic Outcome

本刊推荐：为解决LEPR缺陷所致单基因肥胖患儿缺乏有效治疗手段的问题，研究人员开展了setmelanotide（MC4R激动剂）早期干预的主题研究。结果显示4.5岁双胞胎治疗12个月后BMI Z值下降达22%，hyperphagia评分改善，胰岛素抵抗（HOMA-IR）及OSA等并发症显著缓解，更首次观察到精神运动发育里程碑的追赶现象。该研究为MC4R通路靶向治疗对神经发育的潜在调节作用提供了关键临床证据。

　　

在儿童内分泌学领域，由基因突变导致的单基因肥胖始终是临床治疗的难点。其中瘦素受体（LEPR）缺陷症更因彻底破坏 leptin-melanocortin 信号通路的传导，引发患儿出现不可控的严重早发性肥胖、极度贪食（hyperphagia）及多重代谢紊乱。传统生活方式干预对此类患者收效甚微，病情常快速进展为重度肥胖伴发代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等并发症。更令人担忧的是，临床观察提示这类患儿多伴有精神运动发育迟缓，但由于既往缺乏有效药物，其神经发育障碍与代谢异常之间的关联始终未被系统揭示。

位于印度洋的留尼汪岛因存在LEPR基因 founder 突变（p.P166CfsX7），成为研究此疾病的天然流行病学现场。本次发表于《Obesity and Endocrinology》的研究，首次报道了在该地区一对4.5岁LEPR缺陷双胞胎中早期应用setmelanotide——一种选择性黑皮质素4受体（MC4R）激动剂——所获得的突破性多维疗效。该案例不仅验证了药物对体重控制的持久作用，更惊人地记录了患儿在运动协调、情绪调节及学习能力等方面的显著改善，为MC4R通路参与神经发育调控提供了人类临床证据。

研究团队通过compassionate use program（同情使用项目）对双胞胎开展为期12个月的setmelanotide治疗，初始剂量0.5 mg/天，1个月后调整至1 mg/天并维持。评估体系融合了人体测量学指标（采用IOTF Z-score标准）、代谢参数（HOMA-IR、肝酶、维生素水平）、并发症指标（多导睡眠图监测OAHI）以及标准化量表：包括Dykens贪食问卷、Charlop-Atwell协调量表、IWQOL-Kids生活质量量表和PAR-DD-QOL家长生活质量量表。同时通过幼儿园教师访谈及日常活动观察（如爬楼梯、单脚平衡等）追踪精神运动发育轨迹。

体重与代谢改善呈现性别差异

治疗12个月后，双胞胎A（男孩）体重下降8 kg（66.6→58.8 kg），BMI Z-score从+7.28降至+5.63；双胞胎B（女孩）体重波动性下降（80→76.1 kg），BMI Z-score从+6.95降至+5.72。代谢方面，男孩HOMA-IR由4.2显著改善至1.4，女孩则稳定在4.5左右。研究指出这种差异可能与女孩线性生长更显著（+8.5 cm vs 男孩+5.5 cm）及体脂分布特性有关。

并发症谱系获得全面缓解

OSA方面，双胞胎的OAHI指数均恢复正常（男孩9→3/h，女孩19→4/h）。基线时存在的铁、锌、维生素B₉/C缺乏经补充后纠正。肝脏超声显示MASLD程度减轻。

神经行为发育实现里程碑式追赶

贪食行为评分（Dykens）在治疗1个月即出现锐减（男孩30→21，女孩35→21），12个月时稳定在12分左右。Charlop-Atwell协调量表评分显示：

双胞胎A从22/38提升至26/38（同龄常模25.4→32.77），双胞胎B从18/38跃升至26/38（常模29.44→31.94）。尤为重要的是，患儿从治疗前“无法连续行走1分钟”进步至能自主上下楼梯、参与球类游戏；幼儿园报告其学习能力完全追平同龄人。IWQOL-Kids量表证实生理舒适度（7→27/30）与自尊感（21→36/45）大幅提升。

本研究通过高维度纵向数据证实，早期MC4R通路激活对LEPR缺陷患儿的影响远超体重控制范畴。setmelanotide可能通过双重机制发挥作用：一方面通过减轻躯体负荷直接提升运动能力，另一方面通过缓解持续饥饿感使认知资源重新分配至学习与社交活动。值得注意的是，该案例与近期VENTURE试验（2-5岁MC4R通路相关肥胖患儿研究）结果高度吻合，共同指向早期治疗窗口期的重要性。

尽管存在年龄相关发育自然进展的混杂因素，但患儿在协调性、情绪稳定性等维度改善幅度显著超越发育常模，提示药物特异性效应。此外，家族中无肥胖史且父母BMI正常的背景，凸显了在散发病例中开展早期基因诊断的临床价值。该案例为理解melanocortin系统在人类神经发育中的作用打开了新视角，同时奠定了setmelanotide作为首种能同时改善单基因肥胖患者代谢与神经发育结局的靶向药物的地位。