《Environmental Research》：Association of phthalate and substitute exposure with gestational liver function: A longitudinal cohort study
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本研究通过武汉健康宝宝出生队列数据，评估了孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与肝功能参数的长期关联，发现传统邻苯二甲酸酯（如MEP、MMP）和替代物（如DiNP）代谢物与ALP升高及PA降低相关，提示需关注替代物的肝毒性风险。
Xingxing Feng|Yuming Wang|Qi Chen|Hongbo Xu|Yanjian Wan|Yuanyuan Li|Hongxiu Liu|Shunqing Xu|Yan Zhou|Wei Xia
华中科技大学同济医学院武汉儿童医院（武汉妇幼保健医院）母婴健康研究所，中国武汉430016
摘要
目的
环境化学物质暴露可能在怀孕期间损害肝脏功能。本研究旨在纵向评估邻苯二甲酸酯及其替代品暴露与怀孕期间肝功能参数之间的关联。
方法
在武汉健康婴儿出生队列（2014-2017年）中，我们测量了541名孕妇在三个孕期中的1,623份尿样中的19种代谢物（8种邻苯二甲酸酯和11种替代品），并在怀孕后期测量了13项肝功能指标。我们使用广义线性模型（GLM）分析孕期平均暴露量，广义估计方程（GEE）分析特定孕期的暴露量，以及贝叶斯核机器回归（BKMR）和加权分位数和（WQS）分析混合效应。
结果
GLM结果显示，包括单丁基邻苯二甲酸酯（MBP）和单(2-乙基-5-羧基戊基)邻苯二甲酸酯（MECPP）在内的传统邻苯二甲酸酯的孕期平均浓度与碱性磷酸酶（ALP）水平升高显著相关。二异壬基邻苯二甲酸酯（DiNP）的代谢物也与ALP升高相关。然而，传统邻苯二甲酸酯（单乙基邻苯二甲酸酯[MEP]和单甲基邻苯二甲酸酯[MMP]）的孕期平均浓度与蛋白质生物标志物（前白蛋白[PA]和总蛋白[TP]）呈负相关。特定孕期的GEE模型得出了类似的关联结果。BKMR和WQS模型均显示邻苯二甲酸酯混合物对PA降低有显著联合效应，其中MEP和MMP被认为是主要贡献因素。
结论
我们的研究结果表明，邻苯二甲酸酯及其替代品的暴露可能对怀孕期间的肝脏功能产生不利影响，这强调了需要考虑新兴替代品的肝毒性。
引言
怀孕会导致母体肝脏功能发生显著生理适应，以满足增加的代谢需求<1, 2, 3>。大约3%～5%的孕妇在怀孕期间会出现肝脏功能障碍<4>，队列研究报道的亚临床肝脏改变率更高<5>。这些变化源于激素波动、血流动力学调整和代谢需求增加之间的复杂相互作用<1, 6, 7>。新兴证据表明，即使轻微的肝脏功能紊乱也可能增加不良结局的风险，包括早产、胎儿生长受限<8, 9>，以及后代可能的长期代谢后果<10>。鉴于肝脏在维持母婴稳态中的核心作用，了解可能破坏肝脏适应的可改变环境因素是一个关键的研究重点。
邻苯二甲酸酯是广泛用于消费品中的合成增塑剂，包括食品包装、个人护理产品和建筑材料，在我们的日常生活中无处不在<11, 12, 14>。由于它们具有已知的内分泌干扰特性<15>，传统的邻苯二甲酸酯（如增塑剂二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯[DEHP]）正在逐渐被限制使用，从而导致其替代品（如二异壬基邻苯二甲酸酯[DiNP]<17>、二(2-丙基庚基)邻苯二甲酸酯[DPHP]<18>和非邻苯二甲酸酯增塑剂（如二(异壬基)-环己烷-1,2-二羧酸[DINCH]<17>的使用增加。生物监测研究显示，在普通人群的尿样中这些替代化学品的检出率很高<19>，表明其暴露范围广泛。
实验研究表明，邻苯二甲酸酯通过氧化应激和线粒体功能障碍引起肝脏损伤<20>。新兴的流行病学证据支持这些发现，多项横断面研究报道了邻苯二甲酸酯暴露与成人和青少年<21, 22>肝脏酶升高之间的正相关关系。尽管这些化合物的生物半衰期较短（<24小时）<23>，但大多数人类研究依赖于单时间点的暴露评估，这可能导致暴露分类错误。对于邻苯二甲酸酯替代品，基于人群的人类研究仍然很少——鉴于其使用量的增加和生物监测样本中的暴露水平<16>，这是一个关键的数据缺口。这一缺口对于孕妇群体尤其令人担忧，因为代谢变化可能会增加其对化学物质肝毒性的敏感性<7>。
基于这些证据缺口，这项针对541名孕妇的前瞻性队列研究通过1,623次重复尿液检测，研究了19种邻苯二甲酸酯及其替代品代谢物（8种邻苯二甲酸酯，11种替代品）与临床肝功能标志物之间的关联。我们使用贝叶斯核机器回归（BKMR）和加权分位数和（WQS）回归评估了特定孕期和孕期平均暴露量及混合效应。本研究为怀孕期间新兴替代品的健康风险评估提供了流行病学证据，并为未来对这些化学品的监管策略提供了依据。
研究人群
本研究使用了武汉健康婴儿出生队列的数据。招募标准包括：(1) 居住在武汉；(2) 单胎妊娠，妊娠年龄小于16周；(3) 愿意完成问卷调查；(4) 计划在武汉妇女儿童保健中心进行产前护理和分娩。2014年至2017年间，共有551名符合纳入标准的孕妇提供了三个孕期的重复尿液样本，并完成了肝功能检测
研究人群特征
表1显示了本研究纳入的541名孕妇的特征。该人群的平均年龄为29岁，其中42.0%的参与者年龄超过29岁。采血时的平均妊娠年龄为34.8 ± 4.1周。大多数女性的孕前BMI正常（68.0%），受教育程度达到大学及以上（78.7%），报告的家庭年收入超过10万元（54.0%）。约25.0%的孕妇报告有被动吸烟
讨论
这项前瞻性队列研究显示，孕妇普遍暴露于传统邻苯二甲酸酯及其替代品，且关键肝功能生物标志物之间存在显著关联。我们的研究发现，某些邻苯二甲酸酯（尤其是MMP和MEP）及其替代品（特别是DiNP代谢物）的暴露与ALP水平升高和蛋白质生物标志物（PA和TP）降低相关。混合效应分析进一步证实了这些模式，确定了MMP和MEP为主要贡献因素
结论
这项通过对孕期不同阶段尿液中邻苯二甲酸酯及其替代品进行重复测量的前瞻性研究，揭示了孕妇对这些化学物质的广泛暴露。传统邻苯二甲酸酯代谢物（如MEP、MECPP、MBP）的浓度较高，而替代品代谢物（如MECPTP）达到了相当的水平。传统邻苯二甲酸酯（尤其是MMP和MEP）与肝脏合成功能下降显著相关，并被认为是主要影响因素
作者贡献声明
Yuming Wang：撰写——初稿，研究，概念构思。Qi Chen：撰写——初稿，研究，概念构思。Yanjian Wan：撰写——审阅与编辑，研究。Hongbo Xu：撰写——审阅与编辑，研究。Hongxiu Liu：撰写——审阅与编辑，研究。Yuanyuan Li：撰写——审阅与编辑，研究。Yan Zhou：撰写——审阅与编辑，资源准备，概念构思。Shunqing Xu：撰写——审阅与编辑，研究。Wei Xia：
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究由中国国家自然科学基金（资助编号：42277428, 42207491, U21A20397）和湖北省自然科学基金（资助编号：2024AFB555）资助。内容仅代表作者的观点，不一定代表相关部门的官方立场。
