科学家发现帮助癌细胞存活的隐藏开关

研究人员在乳腺癌细胞内发现了一个小而强大的开关，帮助它们在压力条件下生存。当这个开关打开时，细胞就会激活保护程序，使它们变得更强壮，生长得更快。这一发现揭示了肿瘤如何利用压力为自己谋利。它可能会为治疗开辟新的可能性。

　　

细胞经常会遇到可以损害它们甚至导致细胞死亡的条件。为了保持功能，它们必须迅速调整哪些基因是活跃的，这样它们才能保护自己。癌细胞面临着更严峻的挑战，因为肿瘤周围的环境往往是恶劣和不稳定的。尽管如此，它们还是通过激活支持更大肿瘤生长和扩散到身体新部位的基因程序而茁壮成长。

到目前为止，人们还不清楚癌细胞是如何将压力环境转化为优势的。洛克菲勒大学的研究人员怀疑，答案可能来自了解细胞的转录机制如何检测这些条件并改变其活动。他们的工作现在已经确定了乳腺癌细胞内的一个分子开关，该开关将基因活动重新导向压力耐受性和肿瘤扩张。

发表在《Nature Chemical Biology》杂志上的这项研究指出了一个可能的新治疗靶点。

“这种以前未知的转录水平机制有助于癌细胞在压力条件下生存，因此靶向它可能会破坏一些癌症所依赖的关键生存机制，”洛克菲勒大学生物化学和分子生物学实验室的研究助理、第一作者Ran Lin说。“这是基础研究如何开辟有前途的治疗途径的又一个例子。”

“我们发现这种分子开关是由一种一般的转录复合体介导的，这种转录复合体通常是所有蛋白质编码基因所必需的，”实验室负责人罗伯特·罗德（Robert Roeder）说。“但最出乎意料的是，它的单个亚基可以重新用于几种生理功能，包括允许癌细胞在高压力环境中生存和生长的功能。”

关键转录因子和MED1的作用

RNA聚合酶II，也称为Pol II，是真核细胞中负责转录蛋白质编码基因的酶。Roeder最初发现了Pol II，它通常与中介复合物（一个由30个亚基组成的大型辅激活因子）一起工作，以启动转录的第一步。对产生的RNA的额外调整可以通过转录后修饰发生，从而进一步影响基因表达。

一个重要的Mediator亚基是MED1。许多细胞类型都需要Pol II转录，包括雌激素受体阳性乳腺癌（ER BC），这是最常见的乳腺癌类型之一。

Roeder的实验室先前表明，雌激素受体和MED1之间的相互作用强烈激活ER BC中的基因表达。在某些情况下，这种相互作用甚至会降低抗癌药物的有效性。这些早期的发现使Lin质疑MED1是否也可能支持癌细胞在压力下的存活。

研究MED1和乙酰化

Lin首先检查MED1是否发生乙酰化。乙酰化包括在蛋白质上添加乙酰基，这种化学修饰可以改变蛋白质的功能。科学家们越来越多地认识到乙酰化对肿瘤生长、癌症扩散和治疗耐药性的影响。

一旦Lin证实MED1是乙酰化的，他就研究了这种修饰如何影响应激条件下MED1的活性。研究人员将细胞暴露在几种压力下，包括缺氧、氧化应激和热应激。

通过去乙酰化的应激反应

研究小组发现，在压力下，一种被称为SIRT1的蛋白质会从MED1中去除乙酰基。这一过程被称为“去乙酰化”，允许MED1更有效地与Pol II结合，提高激活保护性基因的潜力。

为了进一步测试这一机制，研究人员设计了一个MED1缺失六个特定乙酰化位点的版本，这使得它不能被乙酰化。然后，他们将这种修饰过的蛋白放入内质网乳腺癌细胞中，利用CRISPR技术去除天然MED1。

结果很清楚：无论MED1是由于压力条件而去乙酰化，还是因为它不能乙酰化，结果都是一样的。含有去乙酰化MED1的乳腺癌细胞产生的肿瘤生长更快，对压力表现出更高的抵抗力。

与肿瘤生长相关的调节开关

Lin说：“我们的工作表明，MED1的乙酰化和去乙酰化作为一个调节开关，帮助癌细胞在应激反应中重新编程转录，支持生存和生长。在癌症中，特别是在雌激素受体乳腺癌中，这种途径可能会被增选或加强，以支持异常生长和生存。我们希望这些见解将为未来的药物开发提供信息，特别是针对乳腺癌和可能依赖于压力诱导的基因重编程的其他恶性肿瘤。”

“这种MED1调节途径似乎是乙酰化调节转录因子的更广泛范例的一部分，”Roeder补充说。“我们早期对p53的研究帮助确立了这一原则。继续探索这些基本机制使我们能够确定最终可能用于治疗目的的途径。”