《Food Hydrocolloids》：Orally sequence-targeted nanoparticles equipped with egg white-derived peptides co-assembly enhanced luteolin bioavailability for obesity mitigation
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靶向递送纳米颗粒通过增强白藜芦醇溶性和稳定性，调控肠肝轴脂代谢通路及肠道菌群（如减少Erysipelotrichales并增加Ruminococcaceae），实现高效口服抗肥胖。
刘静波|杨佳豪|李玉欣|方晓宇|李尚林|张慧|张婷|刘春梅|杨萌|杜志阳
吉林大学食品科学与工程学院营养与功能食品重点实验室，中国长春130062
摘要
口服递送含有营养保健成分的纳米颗粒（NPs）用于抗肥胖治疗受到了越来越多的关注，因为它们具有良好的消费者依从性和生物利用度。本文制备了新型的序列靶向木犀草素（Lut）纳米颗粒，这些纳米颗粒基于脱氧胆酸接枝的羧甲基壳聚糖（DCS）涂层和乳糖修饰的酪蛋白（LCA）核心。利用卵白来源的肽（EWDP）作为关键亲和试剂来调控纳米颗粒的共组装过程，从而提高了木犀草素的溶解性和多种稳定性（例如对紫外线、热、储存和胃肠道消化的稳定性）。此外，这些纳米颗粒通过其在肠肝轴内的优异序列靶向递送能力，能够显著调节脂质沉积及相关代谢途径（例如FXR-FGF15-FGFR4）。此外，纳米颗粒对肠道微生物群的改善也有助于抗肥胖效果，表现为减少能量吸收细菌（例如Erysipelotrichales、Faecalibaculum）和增加能量消耗细菌（例如Oscillospiraceae、Ruminococcaceae、Bacteroides、Lactobacillus）。总体而言，这种新型纳米平台具有优异的营养保健成分序列靶向潜力，可为抗肥胖策略的设计提供新的思路。
引言
近年来，随着高脂肪饮食和不规律生活方式的普及，肥胖（一种慢性、反复发作的多因素亚健康状态）的发病率急剧增加（Huang等人，2024；Zhang等人）。肥胖还与多种代谢紊乱（如2型糖尿病、脂肪肝、高脂血症和癌症）密切相关，给人类健康带来了巨大负担（Li等人，2024；Zhang等人，2024）。不幸的是，目前临床药物（如托吡酯、奥利司他、阿托伐他汀等）的实际疗效受到频繁且不可预测的副作用的严重限制，包括呕吐、腹泻和头痛（Zhang等人，2024）。因此，迫切需要开发新的高效抗肥胖治疗策略。
木犀草素（Lut）是一种广泛存在的植物来源的疏水性黄酮类化合物，其在调节脂质代谢、胆汁酸合成和胆固醇稳态方面的作用受到广泛关注（Liu等人，2021）。然而，大多数疏水性黄酮类化合物（如Lut）的口服效果通常受到其水溶性低、胃肠道稳定性差和吸收效率低的限制（Chen等人，2023；Yang等人，2025）。幸运的是，基于生物聚合物的纳米颗粒（NPs）的持续发展为克服这些缺点提供了可能。例如，壳聚糖衍生物（如羧甲基壳聚糖，CMCS）因其理想的黏膜粘附性和膨胀性能而被广泛用于提高黄酮类化合物的胃肠道稳定性（Li、McClements等人，2024；Zhang等人，2024；Zhang等人，2025）。同样，食品中的蛋白质（如玉米醇溶蛋白和酪蛋白）也可以有效地将黄酮类化合物装载在其疏水结构中，从而提高其溶解性和吸收效率（Li、Liu等人，2024；Li、McClements等人，2024）。因此，多糖/蛋白质基生物聚合物的简单组合可能是开发用于抗肥胖的木犀草素纳米颗粒的有效方法。
值得注意的是，大多数口服纳米制剂中的营养保健成分需要依次穿透多个吸收屏障（如肠细胞和血液），才能到达肝脏并充分发挥其调节脂质的作用。遗憾的是，现有的纳米策略由于靶向能力不足和吸收增强效果有限，无法满足这一关键要求（Chen等人，2023；Yang等人，2025）。因此，高度表达在回肠中的顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）可以有效促进胆汁酸衍生物接枝的生物聚合物纳米颗粒的跨膜运输（Lee等人，2024）。典型的肝脏唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）也对乳糖化配体表现出高亲和力。同时，胆汁酸受体（如法尼醇X受体，FXR）被认为是肠肝胆汁酸循环的重要连接因子，这与胆固醇稳态和脂质生成密切相关（Cheng等人，2024；Wang等人，2024）。因此，如何在肠肝轴中利用上述序列靶向潜力，对于设计新型纳米平台以实现精准的抗肥胖治疗具有重要的指导意义。
此外，先前的研究表明，来自食品蛋白质（如酪蛋白、玉米醇溶蛋白和卵白蛋白）的各种肽可以与生物聚合物模板共组装，从而改善纳米颗粒的口服递送性能，包括对疏水性黄酮类化合物的靶向递送和吸收（Li等人，2023；Liu等人，2025；Yang等人，2025）。然而，生物活性肽（通常适用于营养补充剂和细胞增殖）的共组装是否适用于抗肥胖领域仍存在疑问。因此，本研究旨在制备含有卵白来源肽（EWDP）和木犀草素的新型序列靶向纳米颗粒，以缓解肥胖。制备了脱氧胆酸（DCA）接枝的CMCS和乳糖（Lac）修饰的酪蛋白（LCA）作为靶向生物聚合物模板。通过多种物理化学表征方法研究了纳米颗粒的胶体特性和EWDP的共组装机制。此外，还使用Caco-2/HT29-MTX-E12共培养单层细胞和高脂C57BL/6J小鼠模型全面评估了纳米颗粒的体外和体内抗肥胖效果。总体而言，这项研究基于肠肝轴内的优异序列靶向概念，为抗肥胖提供了有前景的纳米颗粒方案。此外，这些发现还可以扩展EWDP共组装技术在食品胶体及相关加工领域的应用范围。
材料与试剂
木犀草素（Lut，纯度≥98%）、脱氧胆酸（DCA）和乳糖（Lac）购自上海Aladdin生化技术有限公司。EWDP（YSRQC，一种具有优异生物活性和共组装特性的五肽）由南京吉泰生物技术有限公司提供。80%取代度的羧甲基壳聚糖（CMCS，分子量约30 kDa）由上海Macklin生化技术有限公司提供。酪蛋白、猪黏蛋白、胃蛋白酶等试剂也用于实验。
纳米颗粒的制备与胶体特性
在本研究中，使用了DCA接枝的CMCS（DCS）和Lac修饰的酪蛋白（LCA）作为两种典型的生物聚合物模板，因为它们具有两亲性和对主要器官（如肠道和肝脏）的双重靶向潜力（Che等人，2023；Lee等人，2024）。首先使用LCA作为疏水性木犀草素的亲水核心，然后通过EWDP的共组装，将DCS锚定在LCA表面作为外层涂层，进一步提高了木犀草素的口服生物效应和多种稳定性。
结论
总之，我们通过EWDP与活性靶向生物聚合物模板（DCS-LCA）的共组装成功制备了新型的木犀草素纳米颗粒，实现了有效的抗肥胖效果。所得纳米颗粒表现出优异的pH敏感性胶体特性和多种稳定性（如对紫外线、热和胃肠道消化的稳定性），从而提高了木犀草素的溶解性、抗氧化活性和生物可利用度（超过20%的增强）。此外，这些纳米颗粒显著促进了木犀草素的跨膜吸收。
作者贡献声明
刘春梅：撰写初稿、资金申请、数据分析、概念构思。杨萌：撰写、审稿与编辑。张慧：数据验证、方法学设计。张婷：撰写、审稿与编辑。刘静波：撰写、审稿与编辑、项目管理、方法学设计、概念构思。杜志阳：撰写、审稿与编辑。方晓宇：监督、实验设计、数据分析。李尚林：数据验证、方法学设计。杨佳豪：监督。
未引用的参考文献
Gao等人，2024；Li等人，2023；Li等人，2025；Li等人，2024；Li等人，2024；Li等人，2023；Li等人，2024；Tian等人，2025；Zhang等人，2024；Zhang等人，2024。
数据可用性
数据可应要求提供。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了吉林省科技发展计划项目（20250102285JC）的支持。感谢Figdraw平台在绘制小鼠模型方面的帮助（许可证ID：YOYSU3e036）。
