脂质组谱与甲状腺癌风险的孟德尔随机化研究：基于欧洲人群的因果推断

《Hormones & Cancer》：Mendelian randomization analysis of lipidomic profiles and thyroid cancer risk in European populations

本研究为探讨血浆脂质组与甲状腺癌(TC)的因果关系，采用两样本孟德尔随机化(MR)方法，分析了179种脂质物种与TC及其亚型（乳头状癌PTC和滤泡状癌FTC）的遗传关联。结果发现鞘磷脂(d36:1)可降低TC风险，而多种甘油三酯(TAG)和甘油磷脂(如PE(O-18:2_20:4))则显著增加TC、PTC和FTC风险。该研究首次系统揭示脂质分子结构对TC亚型的特异性影响，为靶向脂质代谢的防治策略提供了新思路。

　　

甲状腺癌是全球最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率呈持续上升趋势。2022年全球新发病例超过82.1万例，其中东亚地区发病率最高，中国新发病例达46.6万例，占全球负担的一半以上。尽管早期甲状腺癌患者预后良好，但中晚期患者的复发和死亡率仍然较高，亟需开发新的防治策略来改善患者长期生存率。

近年来，随着脂质组学技术的快速发展，人们对循环脂质的多样性和复杂性有了更深入的认识。脂质组涵盖生物系统中的全部脂质分子，这些分子在维持细胞结构、储存能量、介导信号转导和调节代谢过程中发挥着关键作用。脂质代谢紊乱是癌症中最常见的代谢异常之一，在肿瘤发生和发展中扮演重要角色。已有研究表明，脂质代谢异常可能与甲状腺癌风险相关，例如高胆固醇血症与中国人群分化型甲状腺癌风险增加相关，中心性肥胖和脂质代谢异常的女性即使体重指数正常，患甲状腺癌的风险也显著升高。然而，这些研究存在脂质种类覆盖范围窄、样本量小、临床数据不足以及潜在的研究偏倚和混杂因素等问题。因此，需要更深入的研究来阐明血浆脂质组与甲状腺癌之间的因果关系。

孟德尔随机化是一种在遗传流行病学研究中日益重要的工具。它利用单核苷酸多态性作为工具变量，通过遗传变异来评估暴露对结局的无偏效应。与传统观察性研究方法相比，孟德尔随机化分析显著减少了环境和行为因素引入的混杂偏倚，并有效缓解了反向因果关系的可能性。由于遗传变异在 conception 时确立且不受后续环境变化或疾病进展的影响，孟德尔随机化允许进行更准确的因果推断。

本研究采用两样本孟德尔随机化方法，系统探讨了血浆脂质组与甲状腺癌及其亚型之间的遗传相关性。研究人员从脂质组全基因组关联研究中获取了179种脂质物种的遗传变异数据，这些数据来自一项包含7,174名芬兰个体的研究。甲状腺癌及其亚型的数据则来自FinnGen联盟（R11），包括347,429个样本（2,311例病例和345,118例对照）的甲状腺癌数据、346,859个样本（1,741例病例和345,118例对照）的乳头状甲状腺癌数据，以及345,313个样本（195例病例和345,118例对照）的滤泡状甲状腺癌数据。

主要分析采用逆方差加权法进行，并通过MR-Egger、加权中位数等其他孟德尔随机化方法进行验证。此外，还进行了敏感性分析以评估结果的稳健性。

研究结果揭示，血浆脂质组与甲状腺癌、乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌风险之间存在显著的因果关系。对于甲状腺癌，鞘磷脂(d36:1)与风险降低相关（优势比=0.85），而甘油三酯(56:8)、甘油三酯(50:1)和磷脂酰乙醇胺(O-18:2_20:4)与风险增加相关。对于乳头状甲状腺癌，固醇酯(27:1/20:3)具有潜在保护作用，而磷脂酰胆碱(16:0_22:6)和磷脂酰乙醇胺(O-18:2_20:4)与较高风险相关。对于滤泡状甲状腺癌，多种甘油三酯和甘油磷脂与风险增加相关，未发现保护性脂质。

敏感性分析表明，结果具有稳健性，无明显异质性或水平多效性。漏斗图显示对称分布，留一分析证实结果不受单个单核苷酸多态性影响。

这项研究首次使用孟德尔随机化方法全面探讨了多种脂质组谱对不同甲状腺癌亚型发病率的影响。结果表明，甘油磷脂、甘油脂和鞘磷脂与甲状腺癌风险密切相关，但具体影响因脂质类别和分子结构而异。特别是，鞘磷脂似乎具有潜在的风险降低作用，而甘油脂和甘油磷脂则与风险增加相关。不同甲状腺癌亚型之间也存在差异：对于乳头状甲状腺癌，固醇可能具有保护作用；而对于滤泡状甲状腺癌，甘油磷脂、甘油脂和固醇均被确定为风险因素。

甘油三酯和磷脂酰胆碱被确定为甲状腺癌发展的重要风险因素，这与先前的研究报告一致。甘油三酯是细胞内能量储存的关键形式，为癌细胞增殖和迁移提供燃料，并在肿瘤发生和发展中起关键作用。此外，甘油三酯分解产生的脂肪酸可作为磷脂合成的前体，支持癌细胞膜的形成并促进肿瘤细胞生长和扩张。磷脂酰胆碱是哺乳动物细胞膜的关键组成部分，在膜结构和信号传导中起关键作用。最近的脂质研究和质谱成像进展揭示了甲状腺癌中磷脂酰胆碱表达水平升高。

磷脂酰乙醇胺(O-18:2_20:4)被认为是甲状腺癌发展的另一个潜在风险因素。作为细胞膜的重要组成部分，磷脂酰乙醇胺通过调节膜流动性影响细胞功能。研究表明，磷脂酰乙醇胺代谢改变与肿瘤细胞增殖和存活相关。在某些癌症中，磷脂酰乙醇胺水平升高可能通过影响T细胞功能和抑制抗肿瘤免疫反应来促进肿瘤生长。

鞘磷脂作为一种鞘脂成分，被确定为甲状腺癌的潜在保护因素。鞘脂是重要的脂质分子，传统上因其在细胞膜中的结构作用而被认识。然而，最近的研究强调了它们参与各种癌症的发生、进展、转移和治疗抵抗。鞘脂代谢通过一系列复杂的酶促反应，在鞘脂代谢物神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸之间的相互转换形成所谓的"鞘脂变阻器"机制。这种微妙的动态平衡在细胞存活或死亡的决定中起关键作用。本研究发现在甲状腺癌中鞘磷脂似乎具有保护作用，表明神经酰胺可能在此过程中发挥更重要的作用。

固醇酯在乳头状甲状腺癌中可能具有保护作用，而在滤泡状甲状腺癌中可能具有风险。固醇酯是由固醇和脂肪酸酯化形成的脂质，在细胞膜构建、脂质代谢和内分泌调节中起重要作用。固醇代谢在癌症进展中具有双重作用，在某些阶段抑制肿瘤生长，而在其他阶段可能促进肿瘤生长。根据在其他癌症中的发现，研究人员推测固醇酯在甲状腺癌亚型的发展中可能具有双重作用，其效果在乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌之间可能不同。

本研究有几个优势。首先，使用大样本数据集全面分析了179种血浆脂质成分与甲状腺癌之间的因果关系，最大限度地减少了潜在的混杂因素和反向因果关系，从而增强了研究结果的可靠性。其次，通过检查甲状腺癌以及特定亚组如乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌，考虑了各种甲状腺癌亚型之间的潜在差异。然而，本研究仍存在一些局限性。数据集主要由欧洲血统的个体组成，这限制了研究结果对其他人群的普遍适用性。此外，为了在孟德尔随机化分析中包含更多的工具变量，研究人员放宽了显著性阈值，这可能会增加弱工具变量偏倚和水平多效性的风险，但随后进行了严格的敏感性分析来解决这些潜在问题。滤泡状甲状腺癌全基因组关联研究数据集的病例数相对较少，尽管进行了严格的敏感性分析，滤泡状甲状腺癌相关结果应谨慎解释。

总之，这项研究为了解血浆脂质组与甲状腺癌亚型风险之间的关系提供了宝贵的见解。研究人员确定了脂质组结构差异对甲状腺癌分子亚型的潜在影响，突出了脂质代谢在甲状腺癌中的复杂性。这些发现加深了我们对脂质生物学在甲状腺癌中作用的理解，并为未来研究确定新的生物标志物和治疗靶点奠定了基础。未来的研究应旨在验证这些发现，并阐明已识别脂质物种在甲状腺癌发展中的潜在分子机制，最终为这种日益普遍的疾病开发更有效的预防和治疗策略。