经动脉灌注泵肝动脉灌注化疗联合阿替利珠单抗与贝伐珠单抗在晚期肝细胞癌转化治疗中的探索：一项病例报告

《Hormones & Cancer》：Hepatic arterial infusion chemotherapy via arterial infusion port combined with Atezolizumab and Bevacizumab for conversion therapy of advanced hepatocellular carcinoma: a case report

本刊推荐：针对晚期肝细胞癌（HCC）伴血管侵犯患者根治性切除率低的问题，研究人员探索了经动脉灌注泵行FOLFOX方案肝动脉灌注化疗（HAIC）联合阿替利珠单抗（Atezolizumab）和贝伐珠单抗（Bevacizumab）的转化疗法。病例结果显示患者经四周期联合治疗后达到病理学完全缓解（CR），并成功接受根治性切除术，术后17个月无复发，无进展生存期（PFS）达21个月。该研究为不可切除晚期HCC的转化治疗提供了极具潜力的新策略。

　　

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管早期HCC可以通过手术切除、肝移植或消融等根治性手段获得治愈，但遗憾的是，多数患者在确诊时已处于晚期，失去了手术机会，预后极差。特别是伴有门静脉癌栓（Portal Vein Tumor Thrombosis, PVTT）的晚期HCC患者，其肿瘤复发和进展风险显著增高，中位生存时间大幅缩短，传统治疗手段效果有限，临床治疗面临巨大挑战。

近年来，肝癌的综合治疗策略不断发展。肝动脉灌注化疗（Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy, HAIC）作为一种局部介入治疗手段，通过将高浓度化疗药物直接输送到肿瘤供血动脉，能够显著提高肿瘤局部药物浓度，同时减少全身毒性反应。其中，FOLFOX方案（奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙）的HAIC已被证实对于经动脉化疗栓塞术（TACE）难治或局部晚期HCC患者具有较好的疗效。随机III期临床试验表明，对于巨大肝癌，FOLFOX-HAIC在客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均优于TACE治疗。然而，单纯FOLFOX-HAIC的生存获益仍然有限。

另一方面，系统性治疗也取得了突破性进展。阿替利珠单抗（Atezolizumab，抗PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab，抗VEGF抗体）的“T+A”方案已成为不可切除肝细胞癌的一线标准治疗。研究表明，HAIC与“T+A”方案可能存在协同抗肿瘤效应：FOLFOX-HAIC不仅能直接杀伤肿瘤细胞、快速降低肿瘤负荷，还能诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD），上调肿瘤微环境中PD-L1和PD-1的表达，从而为免疫治疗增效；而贝伐珠单抗则可通过抑制VEGF，促进T细胞在肿瘤微环境中的浸润，逆转免疫抑制状态，并与阿替利珠单抗产生协同作用。这种局部与全身治疗的强强联合，为晚期HCC的转化治疗（即通过有效治疗将不可切除的肿瘤转化为可切除）带来了新的希望。然而，关于通过植入式动脉灌注泵进行HAIC联合“T+A”方案用于HCC转化治疗的临床报道尚属罕见。

在此背景下，中国医科大学附属第一医院介入放射科的刘家璇、赵子淳、田玉龙及邵海波等研究人员在《Discover Oncology》上发表了一项病例报告，详细阐述了一例晚期HCC患者成功接受经动脉灌注泵FOLFOX-HAIC联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗转化治疗后，实现病理学完全缓解并成功施行根治性手术的诊疗经过。

为开展此项研究，研究人员主要应用了以下关键技术方法：首先，对一例经磁共振成像（MRI）确诊为右肝巨大恶性肿瘤伴右肝静脉、下腔静脉及门静脉癌栓形成的58岁男性晚期HCC病例进行了多学科团队（MDT）评估。治疗方案上，研究人员通过Seldinger技术经右股动脉穿刺，植入动脉灌注泵系统，并以此作为通道，定期实施FOLFOX方案（奥沙利铂85 mg/m²，亚叶酸钙400 mg/m²，5-氟尿嘧啶2400 mg/m²持续灌注46小时）的HAIC，每三周一次。同时，患者每三周接受阿替利珠单抗（1200 mg）和贝伐珠单抗（500 mg）的静脉输注。疗效评估则综合运用了数字减影血管造影（DSA）、肝脏增强MRI以及甲胎蛋白（AFP）、维生素K缺乏或拮抗剂II诱导的蛋白质（PIVKA-II）等肿瘤标志物监测。

研究结果

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  治疗反应与转化成功：患者在接受三个周期的联合治疗后，复查肝脏动脉造影显示肿瘤染色几乎完全消失。肝脏MRI证实肝内肿瘤大小和活性显著降低，肝静脉及门静脉癌栓明显退缩。肿瘤标志物AFP从治疗前的48.9 ng/ml迅速降至正常范围（1.71 ng/ml），PIVKA-II从极高的24147.87 mAU/mL降至正常水平（26.98 mAU/mL）。经过四个周期治疗后，患者达到影像学上的显著缓解，经评估符合转化后挽救性肝切除标准，遂成功施行右半肝切除术加胆囊切除术。
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  病理学证实完全缓解：术后对切除标本进行的病理学检查显示，右肝叶肿瘤及右肝静脉癌栓内呈现广泛坏死，肿瘤完全坏死，未见残留肿瘤组织，符合介入治疗后肝细胞癌的病理学改变，达到了病理学上的完全缓解（Complete Response, CR）。
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  长期生存与安全性：术后患者继续接受“T+A”方案辅助治疗。截至投稿时，术后17个月的随访影像学检查（2024年7月）均未发现肿瘤复发迹象，肿瘤标志物持续维持在正常水平，无进展生存期（PFS）达到21个月。在整个治疗过程中，患者未发生≥2级（根据CTCAE v5.0标准）的治疗相关不良事件，肝功能保持稳定（Child-Pugh A级），亦未出现免疫治疗相关不良事件。

结论与意义

该病例报告充分展示了经动脉灌注泵行FOLFOX-HAIC联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗这一多模式联合治疗方案在晚期HCC转化治疗中的巨大潜力。其重要意义在于：

1. 1.
   提供有效转化策略：对于伴有大血管侵犯、传统上认为不可切除的晚期HCC患者，该联合方案成功实现了肿瘤降期，为根治性手术创造了宝贵机会，最终使患者获得长期无复发生存。
2. 2.
   凸显协同治疗优势：研究从临床实践角度印证了局部化疗（HAIC）、免疫检查点抑制剂（阿替利珠单抗）和抗血管生成靶向药（贝伐珠单抗）三者之间的协同作用机制，即HAIC在快速降低肿瘤负荷的同时可能重塑肿瘤免疫微环境，为免疫联合靶向治疗奠定基础，从而产生“1+1+1>3”的疗效。
3. 3.
   提升患者治疗体验：通过植入式动脉灌注泵进行HAIC，避免了反复股动脉穿刺，简化了治疗流程，缩短了手术时间，减少了相关并发症风险，提高了患者的治疗舒适度和依从性。
4. 4.
   指明未来研究方向：尽管只是个例，但其取得的卓越疗效（病理完全缓解和长期无病生存）为后续开展更大规模的临床研究提供了强有力的依据和鼓舞。研究人员强调，有必要对该联合治疗方案进行更深入的研究，积累更多经验，以更好地评估其疗效、安全性及在更广泛临床场景中的应用价值。

总之，这项研究为晚期肝细胞癌的临床治疗，特别是转化治疗领域，提供了一个极具参考价值的成功范例，预示着局部深入联合系统强效的综合治疗模式可能是攻克晚期肝癌这一难题的重要方向。