比利时疫情期间儿童甲巯咪唑销量激增：格雷夫斯病发病率上升的新证据？

《Journal of Endocrinological Investigation》：Could increased thiamazole sales among children in Belgium during the pandemic indicate a surge in Graves’ disease cases?

【编者推荐】新冠大流行是否触发了儿童自身免疫性甲状腺疾病？比利时研究团队通过分析国家医保数据库（2016-2023年）和单中心临床数据发现：疫情期间儿童甲巯咪唑（thiamazole）处方量显著增加（p=0.001），格雷夫斯病（GD）年诊断量从3例升至10例（p=0.037），而桥本甲状腺炎（HT）发病率稳定。该研究首次揭示儿童GD与疫情的潜在关联，为环境因素触发自身免疫疾病提供重要线索。

　　

当全球还在努力应对COVID-19大流行的余波时，科学家们已经开始关注这场公共卫生危机对各类疾病可能产生的潜在影响。在儿科内分泌学领域，一个引人深思的问题逐渐浮出水面：新冠病毒（SARS-CoV-2）感染及其相关的社会变革，是否会改变儿童自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的发病格局？特别是两种最常见的AITD——格雷夫斯病（GD）和桥本甲状腺炎（HT），它们的发病率是否会因这场全球性疫情而发生显著变化？

以往的研究表明，病毒感染常被视为诱发自身免疫疾病的重要环境因素。在易感个体中，病毒入侵可能通过多种机制触发异常的免疫反应，包括促炎细胞因子风暴、分子模拟（病毒蛋白与自身抗原的交叉反应）以及病毒直接靶向特定组织等。对于甲状腺而言，SARS-CoV-2病毒已知的进入受体——血管紧张素转换酶2（ACE2）在甲状腺滤泡细胞上也有表达，这为病毒可能直接影响甲状腺功能提供了理论依据。尽管成人研究中已有不少关于COVID-19后发生甲状腺自身免疫现象的报道，但儿童群体的相关数据却极为匮乏，留下了重要的知识空白。

在此背景下，由Fiorenza Ulgiati、Alfredo Vicinanza、Claudine Heinrichs、Diouri Noha、Sylvie Tenoutasse、Cécile Brachet和Emese Boros组成的研究团队，开展了一项深入的研究，成果发表在《Journal of Endocrinological Investigation》上。这项研究独具匠心，采用了双管齐下的策略：一方面，他们分析了比利时国家健康与残疾保险研究所（NIHDI）提供的全国性药品销售数据，重点关注儿童常用抗甲状腺药物甲巯咪唑（thiamazole）的处方趋势；另一方面，他们在布鲁塞尔自由大学附属的皇后法比奥拉儿童医院（HUDERF）进行了一项单中心的临床研究，系统收集了2016年至2023年间新诊断的儿童GD和HT病例。通过这种宏观数据与微观临床相结合的思路，研究团队希望能够更全面地评估COVID-19大流行对儿童AITD，特别是GD的潜在影响。

为了开展这项研究，研究人员主要应用了几个关键技术方法：首先，他们回顾性分析了比利时国家健康与残疾保险研究所（NIHDI）的Pharmanet数据库（2016-2023年），提取了儿童甲巯咪唑的处方数据，采用世界卫生组织定义的每日规定剂量（DDD）进行标准化分析。其次，他们在皇后法比奥拉儿童医院（HUDERF）进行了单中心队列研究，纳入了2016年1月1日至2023年12月31日期间新诊断为GD或HT的0-18岁患者，严格依据预定的生化与免疫学标准（如TSH、fT₄、fT₃、TSI、抗TPO抗体等）进行诊断。最后，他们将患者按时间分为大流行前（2016-2019）、大流行期（2020-2022）和大流行后（2023）三组，使用适当的统计学方法（如Shapiro-Wilk检验、Student's t检验、Wilcoxon检验、卡方检验等）比较组间差异。

国家甲巯咪唑处方趋势

在全国层面，数据分析揭示了一个明显的趋势：与大流行前时期（2016-2019年）相比，大流行期间（2020-2022年）儿童甲巯咪唑的处方量和接受治疗的患儿数量均显著增加。具体表现为，大流行期间的年均DDD为88,500，显著高于大流行前期的79,295（p=0.001）。这一增长在2022年达到峰值。同时，接受甲巯咪唑治疗的患儿数量也从大流行前的年均224人增加到大流行期间的237人（p=0.001，数据自2018年起可用）。这些数据强烈提示，在国家级层面上，儿童甲状腺功能亢进症的管理负担在疫情期间有所加重。

单中心AITD诊断情况

在八年的研究期间，该中心共有182名儿科患者新诊断为AITD，其中包括141名HT患者和43名GD患者（有2名患者同时患有HT和GD）。对年度新发病例的分析显示，HT的诊断数量在整个研究期间保持相对稳定。然而，GD的诊断数量却呈现出不同的模式，在大流行年份明显增加，并在2022年达到最高点。统计比较证实，大流行期间（Group 2）的GD年诊断中位数（10例/年）显著高于大流行前时期（Group 1，3例/年，p=0.037）。而HT的诊断数量在各组间则无显著差异。这表明，大流行可能特异性地与GD发病率的增加相关，而对HT的影响不大。

格雷夫斯病：组间特征比较

研究人员进一步比较了大流行前（Group 1）和大流行期间（Group 2）诊断的GD患者的特征。结果显示，两组患者在性别分布、体重指数标准差（BMI SDS）、甲状腺肿（goiter）或突眼（exophthalmia）的患病率、个人或家族自身免疫病史、以及初诊时的甲状腺功能指标（如fT₄、fT₃、fT₄ > 75 pmol/L的患者比例）和甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）水平等方面均无显著差异。在治疗方面，初始甲巯咪唑剂量、β受体阻滞剂使用情况、阻断替代疗法（block and replace therapy）的应用、达到甲状腺功能正常状态（euthyroidism）所需的时间和维持剂量等也相似。然而，一个值得注意的发现是，大流行期间诊断的GD患者中位年龄（12.2岁）显著高于大流行前组（10.9岁，p=0.036）。这或许反映了疫情期间就医延迟，导致诊断时年龄偏大。

桥本甲状腺炎伴甲状腺功能减退症：组间特征比较

在HT患者中，研究人员聚焦于以甲状腺功能减退（hypothyroidism）为首发表现的患者子集进行组间比较。与大流行前组（Group 1）相比，大流行期间诊断的HT伴甲减患者（Group 2）在性别、BMI SDS、甲状腺肿患病率、个人或家族自身免疫病史、甲状腺超声表现、初诊时高TSH水平（>100 mUI/L）的患者比例、抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO）和抗甲状腺球蛋白抗体（anti-TG）水平等方面均无显著差异。治疗上，左甲状腺素（levothyroxine）的起始剂量和达到甲状腺功能正常时的剂量、以及恢复正常功能所需时间也相近。然而，与大流行前组相比，大流行期间诊断的HT患者中位年龄也显著更高（12.1岁 vs. 11.3岁，p=0.019），再次提示了可能的诊断延迟。此外，大流行期间诊断的患者初诊时fT₄水平略低（9.9 pmol/L vs. 10.2 pmol/L, p=0.007），但临床意义需谨慎解读。

综合以上结果，本研究的主要结论是：在比利时，COVID-19大流行期间，国家层面的儿童甲巯咪唑处方量和单中心的儿童GD新发病例数均呈现出显著增加的趋势，而HT的发病率则保持稳定。这意味着大流行可能特异性地与儿童GD发病风险的增加相关联。值得注意的是，尽管发病率上升，但大流行期间诊断的GD患者在疾病严重程度（以甲状腺激素水平和TSI衡量）和治疗反应方面与大流行前诊断的患者并无显著差异，这在一定程度上排除了因诊断延迟导致更严重病例被发现的单纯可能性。

在讨论中，作者指出这是首项基于健康保险数据、专门针对儿科人群分析大流行期间抗甲状腺药物处方趋势的研究。此前奥地利的一项全年龄段研究并未发现甲状腺药物处方率的显著变化，凸显了本研究聚焦儿童群体的独特价值。作者探讨了可能导致GD增加的多重因素。首先，心理压力是一个公认的GD诱因，而疫情期间的封锁、停课和社会隔离无疑给儿童青少年带来了巨大的心理压力。其次，SARS-CoV-2感染本身可能通过分子模拟、细胞因子风暴或直接作用于甲状腺细胞（通过ACE2受体）等机制触发甲状腺自身免疫。已有成人研究和基础研究（如发现COVID-19死者甲状腺组织中I型和II型干扰素信号通路激活）支持这一假说。再者，尽管比利时儿童疫苗接种启动较晚，且本研究队列中只有少数患者有明确的疫苗接种记录，但疫苗接种引发的免疫反应作为潜在诱因也不能完全排除。然而，由于缺乏系统中性的SARS-CoV-2感染和疫苗接种数据，本研究无法确定其各自的独立贡献。作者认为，GD发病率的增加很可能是疫情相关多重因素（感染、压力、环境改变、生活方式变化等）共同作用的结果，而非单一触发因素。

总之，这项研究通过严谨的宏观数据分析和细致的临床队列比较，首次提供了COVID-19大流行可能与儿童格雷夫斯病发病率增加相关的令人信服的证据。它不仅填补了儿科内分泌学在此领域的研究空白，更重要的是，它提醒临床医生和研究者需要关注重大公共卫生事件对儿童自身免疫健康的潜在远期影响。未来的研究需要更长的随访时间、更详细的病毒感染和疫苗接种史数据，以及深入的机制探索，来最终阐明SARS-CoV-2与儿童自身免疫性甲状腺疾病之间的确切关系。