血清代谢组学和肠道微生物群分析揭示了发酵三豆汤在高脂饮食喂养的小鼠中的降脂作用

《Frontiers in Nutrition》：Serum metabolomics and gut microbiota analysis reveal the lipid-lowering effects of fermented triple-bean soup in high-fat diet-fed mice

本研究利用多组学方法，探讨发酵三豆汤（FTBS）对高脂饮食诱导的小鼠代谢紊乱的改善机制。结果显示，FTBS通过调节肠道菌群结构（如增加普氏菌、 Coprobacter 等）和代谢通路（如支链氨基酸合成、胆汁酸代谢及柠檬酸循环），显著降低血清TC、TG和LDL-C水平，改善肝组织 steatosis，且效果优于未发酵汤（UFTBS）。

　　
该研究聚焦于传统中草药功能性食品的现代化解析，以发酵三豆汤（FTBS）干预高脂饮食（HFD）诱导的代谢紊乱为切入点，通过多组学整合分析揭示了其改善脂质代谢的机制。研究发现，FTBS较未发酵三豆汤（UFTBS）展现出更强的调节效果，不仅有效抑制小鼠体重增长，还能显著降低血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时提升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。肝脏组织学分析显示，FTBS能更彻底地消除肝细胞内脂滴沉积，改善肝组织结构，这一效果在氧化应激指标（如血清过氧化氢酶活性、肝脏谷胱甘肽过氧化物酶水平）的改善中尤为显著。

研究创新性地将16S rRNA测序与代谢组学结合，构建了肠道菌群-代谢物-宿主表型的立体调控网络。在微生物层面，FTBS显著抑制了产脂菌群（如Blautia）的丰度，同时富集了以产丁酸菌（Coprococcus）、普雷沃菌（Prevotella）为代表的益菌，其菌群结构更趋近于正常饮食组（NFD）。值得注意的是，Oscillospira的增殖与血清抗氧化酶活性提升呈正相关，这为肠道菌群通过代谢物介导肝细胞抗氧化提供了新证据。

代谢组学分析发现FTBS调控了192种代谢物，涉及关键代谢通路：1）支链氨基酸（BCAA）合成通路被抑制，尤其是异亮氨酸和缬氨酸的代谢中间产物显著减少，这与脂质氧化分解增强相关；2）胆汁酸合成途径激活，甘氨酸胆汁酸和鹅脱氧胆酸的代谢中间产物水平提升，提示FTBS可能通过肠肝循环改善胆固醇排泄；3）三羧酸循环关键节点物质（如α-酮戊二酸）浓度上升，显示能量代谢向氧化磷酸化方向偏移，可能抑制肝脏脂质合成。

SCFA动态监测揭示FTBS干预后乙酸、丙酸和丁酸浓度分别提升1.8倍、2.3倍和3.1倍，且产SCFAs菌群丰度与代谢物浓度呈显著正相关（r=0.82, p<0.001）。这种协同效应在UFTBS组中未观察到，说明发酵工艺产生的特定菌株代谢能力更强。值得注意的是，丁酸对AMPK通路的激活作用可能通过调节乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性，抑制脂肪酸合成关键酶的磷酸化，从而降低肝脏甘油三酯积累。

机制层面，研究构建了"菌群-代谢物-宿主"三级调控模型：1）菌群重塑方面，FTBS通过选择性增殖产丁酸菌（Coprococcus）和短链脂肪酸氧化菌（Oscillospira），同时抑制产脂相关的梭菌属（Clostridium）；2）代谢物重塑方面，丁酸不仅通过激活G蛋白偶联受体（GPCR）调节脂质代谢，还促进胆汁酸合成酶CYP7A1的翻译后修饰；3）宿主表型改善方面，菌群代谢产物通过门静脉系统直接作用于肝脏，抑制SREBP-1c通路活性，同时激活PPARα和FXR信号轴，形成双向调控脂代谢的分子网络。

该研究突破传统功能性食品评价模式，首次系统揭示发酵工艺对三豆汤生物活性转化的影响：1）发酵过程中产生的新型复合菌群（Lactococcus lactis YM313与Lactobacillus casei YQ336的协同菌株）具备更强的SCFA合成能力；2）发酵产生的丁酸前体物质（如黑豆中的异黄酮苷元）经菌群酶解转化为活性丁酸；3）发酵过程同步生成小分子抗氧化肽（分子量<1000Da），其清除自由基能力较单一成分提升3.2倍。

临床转化方面，研究建立了"功能菌群-代谢物-生物标志物"的关联模型，发现FTBS中特定菌株组合（Lactococcus lactis YM313: Lactobacillus casei YQ336=1:1）的SCFA产量与动物实验结果呈剂量效应关系（R2=0.91）。这为功能性食品的工业化生产提供了重要参数，建议重点保护发酵菌株的代谢活性，并通过宏基因组测序监控关键菌群丰度。

该研究在传统中医药现代化研究中具有范式意义：1）首次将肠道菌群代谢网络与肝脏脂质沉积建立定量关联模型；2）发现发酵工艺产生的丁酸-胆汁酸协同效应可降低肝脏胆固醇合成酶HMG-CoA还原酶活性达47%；3）提出"菌群-代谢物-宿主表型"三元调控理论，为功能性食品开发提供新框架。后续研究可聚焦于发酵菌群的功能基因组解析，以及基于菌群-代谢物互作网络的功能性食品配方优化。