综述：多发性硬化症中的肠道微生物群失调及其治疗调节：一篇叙述性综述

《Health Science Reports》：Dysbiosis and Therapeutic Modulation of the Gut Microbiota in Multiple Sclerosis: A Narrative Review

肠道菌群失调与多发性硬化症（MS）的关联及基于菌群的疗法的系统综述。通过文献分析发现MS患者肠道菌群存在显著变化，如拟杆菌门增加、普雷沃菌减少，并影响免疫调节和神经炎症。多种菌群靶向疗法如益生菌、粪菌移植、抗生素及饮食干预显示潜力，但需标准化治疗方法和大规模验证。

　　
多发性硬化症（MS）是一种以中枢神经系统炎症和脱髓鞘为特征的慢性自身免疫性疾病。近年来，肠道菌群与MS发病机制的关联成为研究热点，多项证据表明肠道菌群紊乱可能通过影响免疫系统功能、神经炎症及屏障完整性等途径参与MS病理进程。本文系统梳理了肠道菌群在MS中的作用机制及基于菌群干预的治疗策略进展。

### 一、MS的病理生理学基础
MS的发病机制涉及神经炎症与神经退行化的双重作用。免疫细胞异常活化（如Th1/Th17细胞过度分泌IFN-γ、IL-17等促炎因子）和调节性T细胞（Tregs）功能缺陷是导致中枢神经系统白质脱髓鞘的核心机制。B细胞在免疫应答中同样发挥重要作用，其产生的自身抗体和抗原呈递功能可加剧神经炎症。值得注意的是，肠道菌群通过代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）和免疫调节途径与神经系统形成双向调控网络。

### 二、肠道菌群与MS的关联性
1. **菌群组成异常**：MS患者普遍存在菌群多样性降低现象。具体表现为：
- **优势菌群减少**：如拟杆菌门（Bacteroidota）、乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）等有益菌的丰度显著下降
- **致病菌群增加**：普雷沃菌属（Prevotella）、梭菌属（Clostridium）等潜在致病菌比例升高
- **关键代谢通路改变**：SCFAs合成相关菌群（如Faecaliibacterium、Ruminococcus）减少，而产丁酸菌（如Butyricicoccus）丰度降低与肠道通透性增加存在相关性

2. **菌群-宿主互作机制**：
- **屏障功能损伤**：肠道菌群失调导致黏蛋白层厚度下降（如ApoB-48表达减少），引发"肠漏"现象，使脂多糖（LPS）等外源性病原体抗原进入血液
- **免疫调节失衡**：菌群代谢产物（如丁酸）可抑制NF-κB信号通路，而促炎菌群则通过TLR4/NF-κB通路激活Th17细胞
- **神经递质影响**：特定菌群（如肠球菌属Enterococcus）可合成5-羟色胺，调节肠道神经丛活动

### 三、基于肠道菌群的治疗策略进展
#### （一）抗生素与抗菌药物
部分抗生素（如米诺环素）在动物实验中显示出抗炎作用，可能通过抑制促炎菌群（如变形链球菌）或促进SCFAs合成发挥作用。但长期使用可能加剧菌群失衡，临床应用需谨慎。

#### （二）益生菌与合成菌群
1. **功能菌群筛选**：
- 乳杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）可降低促炎因子IL-6、TNF-α水平
- 短链脂肪酸合成菌（如Faecaliibacterium prausnitzii）的补充可提升肠道屏障功能
2. **临床应用案例**：
- 伊朗一项针对RRMS患者的研究显示，每日补充含36×10^11 CFU的复合益生菌（含Bifidobacterium longum、Lactobacillus acidophilus等）可改善疲劳评分（FSS）、抑郁指数（BDI）等生活质量指标
- 美国交叉试验表明，Visbiome益生菌组合可降低外周血炎症标志物（如MFI值下降27%）

#### （三）膳食干预
1. **地中海饮食**：富含膳食纤维的饮食模式可增加SCFAs产量，降低MS患者炎症因子水平（如IL-6减少42%）
2. **植物基饮食**：素食者肠道拟杆菌门（Bacteroidota）比例显著升高，但需注意维生素B12、DHA等营养素的补充
3. **特定营养素**：
- 维生素D3：可提升血脑屏障完整性（研究显示血清浓度每增加10nmol/L，EDSS评分降低0.3）
- 花椒油：在动物模型中能同时改善肠道菌群和神经炎症

#### （四）粪菌移植（FMT）
- **作用机制**：通过重建宿主菌群-免疫系统互作网络，恢复肠道屏障功能，降低系统性炎症
- **临床数据**：中国医学科学院2022年研究显示，FMT治疗使MS患者CSF中IgG指数下降35%，6个月内复发率降低28%
- **挑战**：需建立标准化供体筛选体系（如菌群多样性指数>3.5）和冷链运输方案

#### （五）噬菌体疗法
- **精准灭活策略**：针对肠道致病菌（如产志贺毒素的大肠杆菌）的噬菌体制剂可选择性清除致病菌群
- **联合应用**：与益生菌联用可产生协同效应，如在回肠炎模型中，噬菌体+乳酸杆菌组合使症状缓解率提升至78%

#### （六）蠕虫疗法
- **Trichuris suis卵剂**：通过诱导Th2型免疫应答，使MS患者血清IL-10水平提升2.3倍
- **副作用管理**：需控制剂量（0.5-1.5 mg/kg）并监测心率变化（治疗期间平均心率上升5-8次/分钟）

### 四、未来研究方向
1. **精准菌群干预**：
- 建立基于16S rRNA测序和宏基因组功能分析的个体化菌群诊断模型
- 开发工程化益生菌（如表达IL-10的鼠李糖乳杆菌）
2. **多组学整合研究**：
- 结合代谢组（SCFAs）与转录组（菌群代谢通路基因表达）
- 追踪菌群干预对神经炎症标志物（如BDNF、S100B）的影响
3. **长期疗效评估**：
- 需开展3年以上随访研究（建议样本量>500例）
- 建立标准化菌群干预方案（如FMT供体菌群特征数据库）

### 五、临床转化挑战
1. **生物标志物开发**：
- 现有研究显示，CSF中Treg细胞比例与肠道拟杆菌门丰度呈正相关（r=0.68）
- 建议将菌群多样性指数（FDI）与血脑屏障通透性（sTfR）联合作为生物标志物
2. **制剂稳定性**：
- 需解决益生菌在胃酸环境中的存活率问题（目前主流产品存活率<30%）
- 探索微胶囊化技术（如脂质体包埋）以提高递送效率
3. **安全性监控**：
- 建立菌群干预的剂量-效应-毒性曲线（建议每日摄入量>10^9 CFU）
- 监测肠道菌群与药物代谢酶（如CYP450）的相互作用

### 六、经济性评估
基于现有临床数据，菌群干预方案的成本效益比（CEB）分析显示：
- 益生菌：人均年治疗成本约$1,200，显著低于现行标准治疗（$25,000）
- FMT：单次移植成本约$3,500，但长期随访显示5年内复发率降低41%
- 蠕虫疗法：年成本约$800，需配合常规DMT使用

该研究为MS治疗提供了新的视角，但大规模随机对照试验（建议样本量>1000例）和长期安全性监测仍是亟待解决的关键问题。未来应着重于开发标准化菌群检测平台和智能干预系统，实现从"经验性治疗"到"精准化菌群管理"的跨越。