《Journal of Organometallic Chemistry》：Towards understanding the molecular mechanism of Cadiot-Chodkiewicz cross-coupling reaction
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本研究通过密度泛函理论（DFT）对锌催化的Cadiot-Chodkiewicz偶联反应机理进行系统研究，揭示了反应从锌基催化剂的形成到最终生成1,3-二炔物的协同取代-还原消除路径，为开发更环保的合成工艺提供理论支持。
C Rajalakshmi|Lakshmi Anil|Harry Wilson|Leemol Roy|Gopinathan Anilkumar|Vibin Ipe Thomas
印度喀拉拉邦科塔亚姆CMS学院（自治学院）化学系，学院路，科塔亚姆，686001
摘要
Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应是一种重要的合成方法，其中末端炔烃在过渡金属催化剂的存在下与炔基卤化物偶联，生成不对称的1,3-二炔烃。在不同的过渡金属催化剂中，锌由于其经济性和环境友好性而受到了广泛关注。尽管在实验方法上取得了显著进展，但关于Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应的催化机制的计算研究仍然较少。在这项研究中，我们利用密度泛函理论（DFT）方法详细探讨了Zn催化的p-甲苯基乙炔与1-溴苯基乙炔之间的Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应的机制。催化过程始于碱辅助的金属转移，随后通过协同的亲核取代-还原消除序列进行。该机制遵循氧化还原中性路径，其中催化锌中心在整个催化循环中保持+2氧化态。对这一反应路径的深入分析为设计更可持续的不对称1,3-二炔烃合成方案提供了关键见解。
引言
二炔烃是一类具有广泛应用价值的分子，在药物化学和材料化学中发挥着重要作用1，这归因于它们的独特性质。特别是1,3-二炔烃（无论是对称的还是不对称的）在有机合成和材料化学中都非常重要，它们是许多生物活性天然产物和超分子材料中的关键结构单元2。交叉偶联反应是一类重要的化学反应，用于合成二炔烃和某些1,3-二炔烃，通常在温和的反应条件下使用成本效益高的催化剂。在这方面，涉及Pd、Ni和Cu催化剂的过渡金属催化交叉偶联反应的进步催生了多种偶联方法，如Cadiot–Chodkiewicz、Glaser、Glaser–Hay和Eglinton偶联，这些方法已被证明对1,3-二炔烃的合成非常有效3。其中，Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应已成为合成对称和不对称二炔烃及多炔烃的关键方法4,5。许多Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应的变体是通过使用不同的催化剂（如Pd、Ni、Cu、Fe和Au）来改进的[6], [7], [8], [9], [10]。其中，Cu催化的变体是最初的Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应的基础。Anilkumar等人报道了一种使用甲醇作为溶剂的Cu催化Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应11。此外，他们还提出了一种Zn催化的变体，该变体在类似的反应条件下使用乙醇作为溶剂和L-脯氨酸作为配体，实现了末端炔烃与炔基卤化物的偶联，从而合成不对称的1,3-二炔烃12。使用相对低毒且环保的锌作为催化剂，以及经济可行的氨基酸L-脯氨酸作为配体，再加上环境友好的乙醇溶剂，使得这种合成方法更为优越。
探索催化机制的一个关键方面是优化反应条件以适应未来的应用。通常通过实验方法研究反应速率常数和活化能来理解反应路径。基于对钯和铜介导的交叉偶联反应机制的一般理解，提出了Pd/Cu催化Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应的催化循环[13,14]。该机制遵循经典的氧化加成-还原消除路径，通过氧化加成、金属转移和还原消除步骤形成所需的偶联二炔烃，同时再生活性催化剂物种15,16。交叉偶联反应的机制路径可能因涉及的特定金属中心而有所不同17,18。然而，与实验进展相比，提供Cadiot-Chodkiewicz反应催化路径分子级见解的理论研究仍然不足。计算化学在这方面是一个强大的工具，能够对这些反应进行深入的机制研究。这些研究有助于研究人员确定对于实验方法难以研究的复杂反应最合适的机制。交叉偶联反应中常见的路径包括氧化加成-还原消除、σ键重排、卤素原子转移（XAT）和单电子转移（SET）。
本研究首次利用密度泛函理论（DFT）对锌催化的Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应的机制进行了理论分析。确定了反应体系中的活性催化剂，并通过电子结构计算计算了各个步骤的能量障碍。从这项研究中获得的理论见解可以帮助研究人员和行业专业人士改进催化系统。
计算方法
所有计算均在密度泛函理论（DFT）框架内进行，使用了B3LYP泛函19,20，并结合了Grimme的D3色散校正21。对于C、H、N和O原子，采用了标准的6-31+G(d)基组22；对于Zn、Cs和Br原子，则使用了Hay和Wadt的有效核势以及双ζ价基组LANL2DZ23,24。大量近期研究证明了B3LYP泛函和LANL2DZ基组的可靠性
结果与讨论
对Zn催化的Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应机制的计算研究使用了Anilkumar等人之前报道的模型系统（方案1）12。该反应涉及p-甲苯基乙炔与1-溴苯基乙炔在二乙基锌和L-脯氨酸存在下的反应，生成1,3-二炔烃。过渡金属催化的交叉偶联反应的机制复杂性通常取决于金属的氧化态和配位数
结论
对Zn催化的Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应进行了全面的计算研究。其反应步骤如下：(i) 中性L-脯氨酸与二乙基锌反应生成活性催化剂Int-1。(ii) Int-1在碱的存在下与末端炔烃结合形成Int-2，然后通过亲核取代激活炔基卤化物（R2），释放出偶联产物二炔烃和Int-3。
作者贡献声明
C Rajalakshmi：撰写 – 审稿与编辑，撰写原始草稿，可视化，验证，方法学研究，数据分析，概念构建。Lakshmi Anil：撰写原始草稿，可视化，验证，数据分析，形式分析，数据管理。Harry Wilson：撰写 – 审稿与编辑，可视化，验证，形式分析，数据管理。Leemol Roy：撰写 – 审稿与编辑，可视化，验证，形式分析，数据管理。Gopinathan
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
C. Rajalakshmi感谢印度大学拨款委员会（UGC）提供的资深研究奖学金（SRF）。作者还感谢圣雄甘地大学创新基金会（MGUIF）提供的高性能计算设施（MGUIF Paramastra）。该工作得到了印度政府大学拨款委员会的研究资助（项目编号：2368-MRP/15-16/KLMG002/UGC-SWRO）。作者衷心感谢DST-FIST提供的财务支持。
