免疫检查点抑制剂时代晚期肾细胞癌的年龄相关生存差异：SEER数据库与Meta分析的综合研究

《Scientific Reports》：Age-related survival disparities in advanced renal cell carcinoma following immune checkpoint inhibitor adoption using SEER and meta-analysis

本研究针对免疫衰老可能影响晚期肾细胞癌(aRCC)患者对免疫检查点抑制剂(ICI)疗效的问题，通过整合SEER数据库分析和Meta分析，探讨了年龄对ICI治疗反应的影响。研究发现，在ICI时代，<65岁患者中位总生存期(OS)达16个月，显著优于≥65岁患者的13个月(HR=1.37, p=0.0001)，而传统治疗时代无此差异。Meta分析进一步证实年轻患者从ICI治疗中获益更大(HR=0.69 vs 0.84)。同时发现TNFSF15表达与年龄呈负相关，为年龄差异化治疗策略提供了分子依据。

　　

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)的出现彻底改变了晚期肾细胞癌(Advanced Renal Cell Carcinoma, aRCC)的治疗格局。然而，随着这些创新疗法在临床中的广泛应用，一个关键问题逐渐浮出水面：不同年龄段的患者是否从ICI治疗中获益均等？免疫衰老(Immunosenescence)——这一伴随年龄增长而发生的免疫系统功能逐渐衰退的过程，是否会影响老年患者对ICI的治疗反应？

为了解决这一临床难题，来自大连医科大学第一附属医院等机构的研究团队开展了一项综合性研究，成果发表于《Scientific Reports》。研究团队巧妙整合了美国SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)数据库的大规模人群数据、随机对照试验(Randomized Controlled Trials, RCTs)的Meta分析以及医院队列的实验室验证，全面评估了年龄对aRCC患者ICI治疗效果的影响。

研究方法概述

本研究采用了三种互补的研究方法：首先，从SEER数据库中提取2004-2021年间21,904例aRCC患者数据，按ICI时代(2016-2021)和非ICI时代(2004-2015)分层分析；其次，对10项RCTs共8,434例患者进行Meta分析，比较不同年龄组的生存差异；最后，通过医院队列的免疫组化(Immunohistochemistry, IHC)分析检测TNFSF15这一免疫相关生物标志物的年龄相关表达差异。

研究结果

SEER数据库分析揭示年龄相关生存差异

研究团队发现，在非ICI时代，年龄对患者生存的影响并不显著(<65岁与≥65岁患者中位OS分别为7个月和6个月，HR=1.05, p=0.203)。然而，进入ICI时代后，年龄成为了独立的预后因素：年轻患者(<65岁)的中位OS达到16个月，显著优于老年患者(≥65岁)的13个月，风险比(Hazard Ratio, HR)为1.37(95% CI: 1.24-1.51, p=0.0001)。

多因素分析进一步识别出影响预后的关键因素：黑人种族、低分化肿瘤分级、大肿瘤体积(>7cm)以及未接受手术治疗均与较差的生存结局相关。值得注意的是，肝转移和脑转移患者预后最差，尤其是在老年群体中。

Meta分析证实ICI疗效的年龄依赖性

对10项RCTs的Meta分析进一步强化了SEER数据库的发现。在ICI治疗组中，年轻患者(<65岁)显示出显著的生存优势，合并比值比(Odds Ratio, OR)为0.76(95% CI: 0.64-0.89, p<0.0001)。相比之下，非ICI治疗组中未观察到显著的年龄差异(OR=0.93, p=0.37)。

风险比分析显示，年轻患者从ICI治疗中获得的生存益处更为显著(HR=0.69, 95% CI: 0.62-0.77)，而老年患者的获益相对有限(HR=0.84, 95% CI: 0.74-0.96)。不同ICI组合方案的年龄依赖性存在差异，其中CheckMate 214试验(nivolumab+ipilimumab)的年龄差异最为明显，而CLEAR试验(pembrolizumab+lenvatinib)则在各年龄组中均表现出较为一致的疗效。

TNFSF15表达与年龄负相关

医院队列的实验室研究为上述临床发现提供了潜在的分子解释。免疫组化分析显示，TNFSF15(肿瘤坏死因子超家族成员15)的表达与患者年龄呈显著负相关(Spearman相关系数=-0.6, p=0.0001)。年轻患者(<65岁)的TNFSF15表达水平显著高于老年患者(≥65岁)，这一发现为理解年龄相关的免疫治疗反应差异提供了生物学基础。

研究结论与意义

这项综合性研究提供了令人信服的证据，表明在ICI时代，年龄是影响aRCC患者治疗效果的重要因素。年轻患者(<65岁)从ICI治疗中获得的生存益处显著优于老年患者(≥65岁)，这一现象在SEER数据库分析和RCTs的Meta分析中均得到一致验证。

研究结果对临床实践具有重要指导意义：首先，强调了在制定aRCC治疗策略时需要考虑患者年龄因素；其次，为老年患者可能需要差异化治疗策略提供了依据；最后，TNFSF15作为年龄相关生物标志物的发现，为未来开发个体化治疗策略提供了新方向。

该研究的局限性包括SEER数据库缺乏详细的合并症和体能状态信息，以及Meta分析中老年患者比例相对较低。未来研究需要进一步阐明免疫衰老影响ICI疗效的具体机制，并探索能够改善老年患者治疗反应的策略。

总之，这项研究不仅深化了我们对年龄与免疫治疗反应关系的理解，也为实现更加精准的aRCC年龄分层治疗策略奠定了坚实基础，标志着在追求肿瘤个体化治疗的道路上迈出了重要一步。