噬菌体辅助疗法实现化脓性汗腺炎长期缓解：一项个案报告

《Nature Communications》：Prolonged disease remission of the chronic immunological skin disorder hidradenitis suppurativa with adjunctive bacteriophage therapy

本研究针对传统疗法难以控制的慢性免疫性皮肤病化脓性汗腺炎（HS），首次报道了通过病灶内注射靶向金黄色葡萄球菌的噬菌体（Prima HS）实现病灶完全消退、疼痛显著缓解并获得6个月无复发期的成功案例。该研究为HS的精准治疗提供了新策略，并建立了可推广的临床治疗框架。

　　

在慢性炎症性皮肤病的家族中，化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa, HS）以其顽固性和对患者生活质量的毁灭性影响而著称。患者皮肤上反复出现的结节、脓肿乃至最终形成的窦道，不仅带来持续疼痛，更伴随着社交隔离和心理负担。尽管现代医学已拥有从免疫调节生物制剂到外科手术的多种武器，但相当一部分患者仍陷入“治疗-复发-再治疗”的恶性循环。尤其棘手的是，HS常与克罗恩病等炎症性肠病共存，使得本可作为一线选择的抗生素治疗因胃肠道不耐受而变得不可行。这种困境凸显了开发新型、精准、副作用小的治疗策略的紧迫性。

长期以来，HS被认为是一种免疫介导的炎症性疾病，但越来越多的证据表明，皮肤微生物组，特别是机会性病原体如金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的定植，在疾病的发生和持续中扮演着“催化剂”的关键角色。这些细菌不仅加剧局部炎症，还可能影响生物制剂（如阿达木单抗）的疗效。然而，使用广谱抗生素来清除细菌犹如“狂轰滥炸”，在杀伤目标菌的同时也会破坏有益的共生菌群，并催生抗生素耐药性。有没有一种能够精准狙杀致病菌，且对人体和环境友好的“智能导弹”呢？噬菌体（Bacteriophage），这种在自然界中专门侵染细菌的病毒，正是这样一个充满希望的候选者。它们具有高度特异性，能够在不扰乱正常菌群的前提下清除目标细菌，且安全性记录良好。尽管噬菌体疗法在东欧已有数十年的应用历史，但针对HS的高质量、标准化临床研究仍近乎空白。

在此背景下，由Lene Bens、An Van Laethem和Rob Lavigne等领导的研究团队在《Nature Communications》上报道了一项突破性个案研究。他们成功利用一种经过定向进化优化的噬菌体（Prima HS），通过病灶内注射的方式，为一位长期受HS困扰且合并克罗恩病的女性患者实现了长达六个月的疾病缓解，显著提升了其生活质量。这项工作不仅证明了噬菌体疗法在HS治疗中的可行性，更重要的是，它建立了一个从噬菌体筛选、优化、质控到临床应用的完整框架，为未来更大规模的临床研究铺平了道路。

为开展此项研究，研究人员运用了几个关键技术方法：首先，他们从噬菌体库中筛选出对患者分离的金黄色葡萄球菌菌株具有裂解活性的噬菌体Romulus，并采用改良的AppelmansProtocol对其进行定向进化，获得了活性增强的噬菌体变体Prima HS。其次，他们严格遵循比利时关于噬菌体作为 magistral preparation（ magistral 制剂）的法规，由Queen Astrid Military Hospital生产活性药物成分（API），并经由Sciensano机构进行质量与安全性评估，确保了治疗产品的合规性与安全性。第三，研究基于PHAGEFORCE研究框架制定了专门的HS噬菌体治疗协议，对一名52岁女性中度HS患者（IHS4评分7分）进行了为期六周的噬菌体治疗（包括病灶内注射和局部应用），并进行了长达数月的密切随访。第四，他们综合利用了全基因组测序（WGS）追踪细菌和噬菌体的基因组演化，通过16S rRNA基因谱分析了治疗前后皮肤微生物群落的变化，并通过酶联免疫吸附试验（ELISA）监测了血清炎症因子水平，从而多维度评估了治疗的有效性、安全性和潜在机制。

结果

Prima HS：一种靶向HS金黄色葡萄球菌菌株的进化噬菌体

研究人员从噬菌体库中筛选发现，Silviavirus属的噬菌体Romulus能有效裂解从该HS患者不同时间点分离的所有金黄色葡萄球菌菌株。通过改良的Appelmans方法对Romulus进行定向进化，获得了名为Prima HS的噬菌体变体。全基因组测序比较显示，Prima HS与原始Romulus相比，仅存在一个单核苷酸多态性（SNP），导致其尾部蛋白复合体中的一个结构蛋白发生错义突变（Tyr311Ser），这与其对患者菌株及部分其他HS患者菌株感染效率（EOP）的提高相关。Prima HS获得了Sciensano颁发的“绿色遗传护照”，被批准作为 magistral 制剂的原料用于治疗。

噬菌体疗法成功缓解急性病灶

患者在接受噬菌体治疗前，尽管使用了生物制剂（阿达木单抗）和免疫抑制剂（甲氨蝶呤）等最大程度抑制慢性病程，但急性发作仍频繁。治疗开始时，患者在耻骨区和腋下共有五个病灶（炎性结节和初起脓肿）。通过病灶内注射和局部应用Prima HS噬菌体（10⁷ PFU/mL），治疗过程中未观察到心率、血压、体温异常或不良反应。一周后炎症消退，两周内耻骨区结节完全消失，腋下结节经追加注射后也消退。超声检查证实病灶被疤痕组织取代。国际HS严重程度评分系统（IHS4）在治疗后的三周内从7分降至0分，并在之后三个月内维持为零。期间出现的新结节经噬菌体注射后也迅速消退。治疗后六个月，原治疗区域出现新的结节和脓肿，IHS4评分升至9分，此时按协议改用克林霉素治疗，但患者因胃肠道副作用自行减量导致治疗不足。此外，患者的皮肤病生活质量指数（DLQI）、HS特异性生活质量量表（HiSQoL）和疼痛视觉模拟评分（VAS）均在病灶愈合后降至零或接近零，生活质量显著改善。反映全身炎症水平的C反应蛋白（CRP）也从治疗前的14.6 mg/L降至5.1 mg/L，接近正常范围。血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平无显著变化，白细胞介素-17（IL-17）始终低于检测限。噬菌体免疫中和试验未检测到显著的抗体中和现象。

微生物学随访表明克隆多样性不影响疗效

治疗前从患者腋下分离的金黄色葡萄球菌参考菌株（StaAu009）经测序为ST7型，携带fusB和blaZ耐药基因，对夫西地酸和青霉素耐药。治疗开始一天后，腋下病灶拭子培养即未检出金黄色葡萄球菌，且长期清除。然而，耻骨区的金黄色葡萄球菌未被完全根除，但菌量减少。治疗前、中、后分离的菌株与StaAu009呈克隆关系，比较基因组学显示治疗后分离株SNP数量增加，其中一株（IS5）的clfA基因（编码聚集因子A）出现缺失，但所有分离株对Prima HS的敏感性及抗生素耐药谱未变。16S rRNA基因谱分析显示，采样时间点、治疗区域（腋下或耻骨）和采样部位对细菌群落组成有显著影响。在腋下，尽管时间点显著影响群落组成，但未观察到特定菌种的差异丰度，且病灶皮肤的观察物种数低于健康皮肤。在耻骨区，金黄色葡萄球菌的相对丰度随时间显著下降，从治疗前的约52%降至治疗五周后的约0.23%。Alpha多样性（观察物种数和香农指数）在不同时间点、部位或皮肤状态间无显著差异。

讨论与结论

本研究首次系统地报道了噬菌体疗法在难治性HS中的成功应用。案例中的患者因其漫长的病史、病灶内金黄色葡萄球菌的反复定植以及有效噬菌体的可获得性而被选中。通过定向进化获得的噬菌体Prima HS在比利时现行法规框架下成功转化为 magistral 制剂，为个性化噬菌体治疗提供了范例。

噬菌体通过病灶内注射应用，安全性良好，未发现不良反应。这种局部给药方式对于不适合手术的局限性病灶患者，以及因合并症（如克罗恩病）无法耐受口服抗生素的患者尤为重要。治疗成功缓解了急性发作，实现了病灶的完全消退，并带来了约六个月的缓解期，效果与长期抗生素治疗相当，但避免了后者的毒性、菌群破坏和耐药性风险。更重要的是，在初始治疗周期后出现的新结节，即使位于未治疗区域，通过早期噬菌体注射也能有效阻止其进展为更严重的脓肿或窦道，提示了噬菌体在预防疾病进展方面的潜力。

微生物学监测表明，噬菌体治疗显著降低了病灶内金黄色葡萄球菌的负荷，在腋下实现了病原体的清除，在耻骨区则将其丰度降至更接近正常的水平，而非彻底根除。这种“调控”而非“灭绝”的模式，或许更有利于恢复微生物群的平衡。所有随访分离的细菌菌株均对噬菌体保持敏感，且未检测到显著的抗噬菌体抗体产生，表明短期治疗未引发耐药性。

研究人员也指出，噬菌体诱导疾病缓解的机制尚不完全明确，究竟是单纯的抗菌作用，还是其已知的免疫调节特性也参与其中，需要进一步研究。本研究中血清TNF-α水平无变化，但CRP的下降可能与细菌清除有关。

作为单一个案报告，本研究的结论需谨慎解读，缺乏对照组以及患者治疗的复杂性使得精确归因于噬菌体疗法存在挑战。然而，该案例为噬菌体疗法在HS中的应用提供了宝贵的初步证据，并建立了一个可扩展的临床和监管框架。研究表明，对于传统治疗策略效果不佳的HS患者， adjunctive （辅助性）噬菌体疗法是一种有前景的新途径。鉴于HS是一种需要长期管理的慢性疾病，未来可能需要间歇性重复应用噬菌体，因此对细菌耐药性和免疫反应的长期监测至关重要。这项工作为开展更大规模的对照研究奠定了坚实基础，有望推动噬菌体疗法成为HS精准治疗工具箱中的重要组成部分。