武汉病毒所邓增钦课题组揭示细菌逆转录酶介导的新型免疫机制

　　

近日，中国科学院武汉病毒研究所/高致病性病毒与生物安全全国重点实验室邓增钦团队在Nature Communications期刊上发表了题为“Anti-phage defense mechanism involving phage-encoded DNA binding protein and bacterial reverse transcriptase DRT4”的研究论文，揭示了一种名为DRT4的细菌新型抗病毒防御系统的独特工作机制。研究发现，在遭遇噬菌体入侵时，带有DRT4防御系统的细菌通过“自杀式防御”策略，牺牲被感染个体以保全群体，这一防御系统的启动“钥匙”来自于病毒自身编码的一种核酸结合蛋白。

研究团队综合运用生物化学、生物物理学及微生物学等多种研究手段，从分子层面解析了DRT4系统的防御机制。团队发现其具有独特的“无模板”DNA合成能力，尽管DRT4被定义为原核生物逆转录酶家族，但其具有不依赖模板合成随机序列的单链DNA的酶活性，这一非典型聚合酶活性是其执行防御功能的核心基础。与此同时，DRT4上一个高度保守的酪氨酸残基（Tyr125）作为DNA合成的起始位点，揭示了其利用蛋白作为引物合成单链DNA的机制。团队还发现病毒蛋白为系统“触发器”：T5噬菌体编码的单链DNA 3‘末端结合蛋白ORF55是激活防御的“扳机”。在未感染状态下，细菌体内的3‘-5‘核酸外切酶（如ExoI）会持续降解DRT4合成的单链DNA，防止其对自身造成损害；然而一旦噬菌体入侵，其ORF55蛋白便会结合到单链DNA产物的末端，保护其免于降解。此外，团队发现被ORF55保护的单链DNA在细胞内大量累积，最终产生毒性效应，导致被感染细菌死亡，实现与入侵噬菌体的“同归于尽”。

DRT4介导的抗噬菌体免疫工作模式图

该研究不仅在分子层面阐释了DRT4这一单基因抗病毒系统的作用机制，拓展了人们对细菌逆转录酶功能多样性的认知，也为理解细菌与噬菌体之间复杂的协同进化关系提供了全新视角。值得注意的是，DRT4存在于脑膜炎奈瑟菌和幽门螺杆菌等多种致病菌中。未来，通过靶向激活病原菌内部的DRT4通路，有望诱导其“自杀”，从而开发出针对耐药性细菌感染的全新抗菌策略，为应对全球日益严峻的抗生素耐药性挑战提供新的解决方案。

该研究工作主要由武汉病毒所博士生王咏和硕士生吴昊完成，邓增钦研究员为论文通讯作者。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66997-x