孕前接触类金属混合物与儿童肺功能：探索性别差异的相关性

《Environmental Epidemiology》：Prenatal exposure to metal(loid)s mixture and childhood lung function: Exploring sex-specific associations

孕期金属混合物暴露与儿童肺功能性别特异性关联研究。基于墨西哥PROGRESS队列438名母婴数据，分析孕中期及晚期血中As、Cd、Co、Cu、Mn、Ni、Pb、Se、Zn浓度与8-14岁儿童FEV1/FVC和FEF25-75%肺功能参数的关联。结果显示：孕中期Ni暴露降低FEV1/FVC（β=-0.11），孕晚期Pb和Co暴露在女性中显著降低FEV1/FVC（β=-0.18,-0.20）和FEF25-75%（β=-0.16）。混合效应模型显示女性孕中期金属混合物暴露与FEV1/FVC（β=-0.33）和FEF25-75%（β=-0.22）呈显著负相关。性别特异性效应在加权中位数回归和贝叶斯核机器回归中均得到验证，提示女性对金属暴露更敏感。

　　
本研究聚焦孕期重金属混合暴露对儿童肺功能影响的性别特异性差异，通过墨西哥PROGRESS队列研究（纳入438名母婴对）揭示了多金属协同暴露的潜在危害机制。研究发现，孕期不同阶段暴露的金属元素对儿童肺功能指标产生显著影响，且这种影响存在明显的性别差异，为早期环境暴露与健康结局关联研究提供了重要理论依据。

研究背景方面，孕期环境暴露对儿童发育的影响已成为公共卫生领域重点议题。金属元素作为广泛存在的环境污染物，其生物可利用性和毒性效应具有显著性别差异。肺组织在胚胎期即开始发育，第二、三孕期是呼吸系统结构形成的关键阶段，此时期暴露的金属元素可能通过氧化应激、细胞损伤和炎症反应等途径影响肺功能发育。然而现有研究多关注单一金属或整体暴露效应，缺乏对多金属混合暴露的性别特异性分析。

研究方法采用前瞻性队列设计，通过双时段血样采集（孕中期和孕晚期）建立金属暴露数据库。肺功能评估严格遵循ATS标准，包含FEV1、FVC、FEV1/FVC比值及FEF25-75%等关键指标，并通过标准化转换消除个体差异。创新性采用加权分位数求和模型（WQS）和层次化贝叶斯核机器回归（BKMR）进行多金属协同效应分析，同时引入性别交互项考察生物性别差异。

主要发现包括：（1）孕中期镍暴露与FEV1/FVC比值呈显著负相关，且女性敏感性是男性的3倍；（2）孕晚期钴和铅暴露对女性FEV1和FVC指标产生独立影响；（3）多金属混合暴露效应在女性群体中更为显著，铅、镍、锰构成主要风险因素；（4）性别差异与激素调节、表观遗传修饰及代谢差异密切相关，女性因雌激素介导的炎症反应增强而更易受损。

机制解析显示，非必需金属（铅、镍）通过干扰细胞氧化还原平衡和线粒体功能，导致肺泡结构发育异常；必需金属（钴、锰）的异常代谢可能抑制关键酶活性，影响肺组织成熟。性别特异性主要源于：（1）女性孕期激素水平波动对金属毒性阈值的影响；（2）不同性别对重金属的吸收和代谢差异，如女性对锰的富集能力更强；（3）表观遗传调控差异，女性胚胎在特定发育阶段表现出更高的DNA甲基化敏感度。

研究创新性体现在三个方面：首先，首次将孕中期和孕晚期金属暴露进行联合效应分析，发现孕中期混合暴露的累积效应更显著；其次，开发混合暴露权重计算模型，能动态识别不同性别中关键致毒金属组合；最后，建立多维度验证体系，通过WQS、BKMR和分层回归三种模型交叉验证，显著提高结论可靠性。

公共卫生启示包括：（1）需特别关注孕中期镍、铅、锰的协同毒性效应；（2）女性孕期金属暴露风险管理应成为重点干预对象；（3）建议将16周前的孕早期纳入监测体系，完善全孕期暴露评估框架；（4）需开发基于生物标志物的快速预警系统，特别是针对儿童呼吸系统发育敏感窗口期。

研究局限性主要在于样本量的限制，可能影响小剂量金属暴露的识别能力。此外，未涵盖第一孕期暴露数据，可能遗漏关键致毒窗口。未来需扩大队列规模，延长随访周期至成年期，以观察肺功能损伤的长期效应。建议后续研究采用牙齿矿物质沉积作为暴露生物标志物，结合基因多态性分析，深入解析性别差异的分子机制。

该研究为制定孕期重金属暴露防控策略提供了重要科学依据，特别提示需针对女性群体优化环境干预措施。其方法学创新为多污染物混合暴露研究提供了标准化分析框架，对全球工业污染地区具有重要参考价值。后续研究可结合空间流行病学方法，建立孕期金属暴露时空分布模型，为精准防控提供支持。