综述：经典香烟吸烟者、电子香烟使用者以及加热烟草产品使用者中，烟草烟雾暴露的非侵入性生物标志物

《Frontiers in Molecular Biosciences》：Non-invasive exposure biomarkers of tobacco smoke exposure in smokers of classic cigarettes and users of e-cigarettes and heated tobacco products

Exposure biomarkers in saliva and urine of various tobacco users: a review of current knowledge and future directions |烟草暴露生物标志物|唾液|尿液|电子烟|加热烟草产品|炎症因子|氧化应激|可待因|NNAL|性别差异|戒烟挑战|

　　
本文系统综述了烟草烟雾暴露的生物标志物研究进展，重点分析了尿液和唾液样本中传统卷烟、电子烟及加热烟草产品（HTP）使用者的生物标志物浓度变化特征。研究显示，不同形式的烟草暴露会导致显著差异的生化指标改变，这为精准评估尼古丁依赖及健康风险提供了新视角。

在生物标志物体系构建方面，传统标志物如可替宁（尿）、4-亚硝基-1-甲基-3-吡啶丁醇（尿）和1-羟基芘（尿）仍保持较高敏感性，但特异性不足的问题日益凸显。值得注意的是，电子烟用户尿液中可替宁浓度可达传统卷烟用户的1.5倍（Lorkiewicz et al., 2019），而HTP使用者尿液中NNAL浓度甚至超过传统卷烟群体（Xia et al., 2021），这提示新型烟草产品可能含有更高浓度的亚硝胺类致癌物。

炎症因子谱系研究揭示了显著差异：传统卷烟使用者尿液中IL-6、IL-23和TNF-α等促炎因子浓度普遍升高，而IL-10等抗炎因子则呈现下降趋势（Farrell et al., 2023）。电子烟用户则表现出更复杂的免疫反应模式，其唾液中IL-6浓度较传统卷烟用户高出32%，但IL-10浓度却维持在正常水平（Mokeem et al., 2018）。这种促炎与抗炎因子的失衡状态，可能与电子烟中的微塑料颗粒引发的慢性炎症反应相关（Yang et al., 2001）。

氧化应激指标研究显示，传统卷烟使用者唾液中MDA（4-羟基壬烯醛）浓度较非吸烟者高1.8-2.3倍（Zi?ba et al., 2024），而电子烟用户尿液中MDA浓度与卷烟用户无显著差异（Li et al., 2022）。值得注意的是，HTP使用者唾液中SOD（超氧化物歧化酶）活性较传统卷烟用户低15-20%，提示加热不燃烧产品可能具有更强的氧化损伤效应（Suvarna et al., 2023）。

在代谢产物监测方面，尿液中 thiocyanate（硫氰酸盐）浓度与吸烟强度呈显著正相关（r=0.78, P<0.01），而唾液中该指标受口腔黏膜直接刺激的影响更为直接（Cartanyà-Hueso et al., 2019）。值得注意的是，电子烟使用者唾液中4-HNE（4-羟基壬烯醛）浓度虽低于传统卷烟用户，但较非吸烟者仍高12-18%，提示新型烟草产品仍存在不可忽视的氧化损伤风险（Zarabadipour et al., 2022）。

性别差异研究揭示了重要特征：女性传统卷烟使用者尿液中 cotinine 浓度较男性高22%，这与其更高效的尼古丁代谢能力（Benowitz et al., 2020）有关。但电子烟使用者中，女性群体唾液中IL-10浓度较男性高35%，可能与尼古丁对雌激素受体的影响有关（Sahibzada et al., 2023）。

临床转化方面，研究发现唾液中IL-6/IL-10比值可作为电子烟依赖的早期预警指标（AUC=0.79），而尿液中NNAL/ cotinine 比值对传统卷烟依赖的预测价值达0.85（Van Overmeire et al., 2016）。这些生物标志物组合可显著提高戒烟干预的精准度。

未来研究方向应重点关注：1）新型烟草产品中的新型致癌物（如乙醛、甲醛）的生物标志物开发；2）多组学整合分析（代谢组+蛋白质组+炎症因子网络）；3）长期低剂量暴露的生物学效应评估；4）生物标志物与脑功能影像（fMRI）的关联研究。特别是需要建立不同烟草形式特有的生物标志物谱系，这对制定差异化的戒烟策略具有重要指导意义。

当前研究存在三大局限：首先，样本量普遍不足（平均每组<50例），导致统计效力受限；其次，缺乏跨平台比较研究（尿/唾液/血清数据整合）；第三，对青少年尼古丁受体（nAChR）基因多态性的交互作用研究尚未开展。建议未来研究采用队列设计，纳入至少300例各型烟草使用者，结合基因组学数据解析生物标志物的个体差异。

在临床应用层面，已证实唾液cotinine检测对电子烟成瘾的识别准确率达89%（Etter and Bullen, 2011），而尿液NNAL检测对传统卷烟依赖的预测价值为82%（Kavvadias et al., 2009）。将这些生物标志物纳入标准化戒烟评估体系，可使干预成功率提升27-34%（Suzuki et al., 2016）。特别值得关注的是，HTP使用者尿液中IL-23浓度较传统卷烟用户高1.8倍（Zi?ba et al., 2024），提示这类产品可能通过调节Th17/Th2免疫平衡加剧慢性炎症。

综上所述，生物标志物研究正从单一代谢物检测向多维度动态监测演进。未来需建立涵盖新型烟草产品特有成分的生物标志物数据库，结合人工智能算法实现个体化风险评估。同时应加强跨学科研究，将生物标志物数据与神经影像学、代谢组学深度关联，为精准医疗提供多维证据链。