综述：癌症治疗中的表观遗传药物：机制、免疫调节与治疗应用

《Molecular Biomedicine》：Epigenetic drugs in cancer therapy: mechanisms, immune modulation, and therapeutic applications

本综述系统阐述了表观遗传药物在癌症治疗中的最新进展，重点聚焦于DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和BET蛋白抑制剂等核心类别的作用机制。文章深入探讨了这些药物如何通过重塑肿瘤表观基因组，逆转免疫抑制微环境，并详细分析了其与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1）联用的协同增效潜力。同时，综述也展望了下一代高选择性抑制剂、PROTAC降解剂等创新策略在克服耐药性和毒性挑战方面的前景，为精准肿瘤免疫治疗提供了重要见解。

　　

分类和作用机制

表观遗传药物通过调控DNA甲基化、组蛋白修饰等可逆过程，改变基因表达模式，已成为癌症治疗的重要策略。其核心机制涉及对“写入器”（如DNMTs）、“擦除器”（如HDACs）和“阅读器”（如BET蛋白）等表观遗传调控因子的靶向干预。

DNA甲基转移酶抑制剂

DNA甲基转移酶（DNMTs）催化胞嘧啶发生DNA甲基化，导致基因沉默。DNMT抑制剂（DNMTi）主要包括核苷类似物（如阿扎胞苷、地西他滨）、非核苷类小分子（如RG108）和天然化合物衍生物（如姜黄素、EGCG）。它们通过整合入DNA或直接结合DNMT催化口袋，诱导DNA低甲基化，重新激活被沉默的肿瘤抑制基因。例如，姜黄素可通过促氧化效应诱导DNA损伤反应，进而下调DNMT1，导致全基因组DNA去甲基化。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）去除组蛋白赖氨酸残基的乙酰基，促进染色质浓缩和转录抑制。HDAC抑制剂（HDACi）可分为合成小分子（如伏立诺他、帕比司他）、金属基化合物和天然产物衍生物（如曲古抑菌素A）。它们通过螯合HDAC活性中心的Zn²⁺离子，引起组蛋白高度乙酰化，开放染色质结构，从而再表达细胞周期调控和凋亡相关基因。值得注意的是，HDACi的疗效与p53状态密切相关，在p53野生型细胞中更易诱导凋亡。

6A）由METTL3/14沉积，被FTO和ALKBH蛋白去除，并由阅读器蛋白如YTHDF和IGF2BP解读，共同调控基因表达。'>

组蛋白去甲基化酶抑制剂和组蛋白甲基转移酶抑制剂

组蛋白甲基化的异常与癌症进展密切相关。组蛋白去甲基化酶抑制剂（HDMis），如靶向KDM5家族的GSK2879552和靶向LSD1的INCB28060，能够阻止致癌基因的去甲基化。而组蛋白甲基转移酶抑制剂（HMTis），如EZH2抑制剂他泽司他，通过抑制Polycomb抑制复合物2（PRC2）的催化活性，减少抑制性标记H3K27me₃的沉积，从而再表达肿瘤抑制基因。研究发现，抑制PRC2/EZH2可以恢复肿瘤细胞MHC-I类分子的表达，增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。

代谢表观遗传调节剂：IDH1/2抑制剂

IDH1/2突变会产生癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG），后者竞争性抑制α-酮戊二酸依赖的双加氧酶（如TET家族、组蛋白去甲基化酶），导致DNA高甲基化和分化阻滞。IDH1抑制剂艾伏尼布、IDH2抑制剂恩西地平以及双效抑制剂伏西地尼等药物，能有效降低2-HG水平，诱导细胞分化，已在IDH突变型急性髓系白血病和低级别胶质瘤中显示出显著疗效。

Bromodomain和Extra-Terminal域（BET）抑制剂

BET蛋白（如BRD4）作为表观遗传“阅读器”，识别乙酰化组蛋白并招募转录调控复合物，驱动MYC等癌基因的表达。小分子BET抑制剂（如JQ1）通过竞争性结合BET蛋白的溴结构域， displacing其与染色质的结合。而PROTAC降解剂（如ARV-825、dBET1）则能诱导BET蛋白的泛素化降解，实现更持久、更彻底的靶向效果。BET抑制还可下调PD-L1表达，缓解T细胞耗竭，与免疫检查点抑制剂具有协同潜力。

免疫调节作用

表观遗传药物不仅能直接作用于肿瘤细胞，还能深刻重塑肿瘤免疫微环境，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。

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  增强肿瘤免疫原性：DNMTi和HDACi能够重新激活因表观遗传沉默而静息的内源性逆转录病毒元件（ERVs），触发病毒模拟反应。这导致双链RNA积累，通过MDA5/MAVS通路激活I型干扰素（IFN-α/β）信号，进而上调抗原呈递相关分子（如MHC-I、TAP）和T细胞趋化因子的表达，促进细胞毒性T细胞浸润。
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  调节免疫检查点：HDAC抑制剂可上调肿瘤细胞和髓系细胞上的PD-L1/PD-L2表达，同时促进肿瘤微环境向炎症表型转化，从而增敏PD-1/PD-L1阻断疗法。而BET抑制剂则能通过BRD4依赖性机制抑制PD-L1的转录，并逆转T细胞耗竭。
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  调控免疫细胞功能：LSD1抑制剂可增强CD8⁺ T细胞在过继性细胞治疗（ACT）中的分化质量和体内持久性。低剂量HDACi能重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向具有抗肿瘤活性的M1表型极化，并减少髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集。

治疗应用与临床转化

表观遗传药物已从概念验证走向临床实践。伏西地尼在IDH突变低级别胶质瘤的III期INDIGO试验中显著延长无进展生存期（PFS）。米那抑制剂瑞美奈布在KMT2A重排急性白血病中诱导深度缓解，两者均于2024年获FDA批准。在联合治疗方面，阿扎胞苷等与帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）联用的临床试验正在积极探索其协同抗肿瘤效应。然而，联合疗法的时序、耐药性的出现（如MEN1基因二次突变导致对瑞美奈布耐药）以及重叠的毒性管理（如血液学毒性和免疫相关不良事件）仍是临床转化中需要解决的关键问题。

挑战与未来展望

当前表观遗传药物面临的主要挑战包括有限的选择性导致的“在靶脱瘤”毒性、耐药性的出现以及药代动力学/生物利用度问题。未来发展方向集中于：

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  提高选择性：开发域选择性抑制剂（如BET蛋白的BD2选择性抑制剂ABBV-744）或异构体选择性抑制剂，以减小脱靶效应。
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  靶向蛋白降解技术：利用PROTAC等降解剂彻底清除靶蛋白，而非仅仅抑制其活性。
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  双靶点策略与药物递送：设计双功能分子（如HDAC/PI3K双抑制剂CUDC-907）以及优化口服制剂（如地西他滨/西达尿苷复合片），以提高疗效和患者依从性。

总之，表观遗传疗法作为一种 versatile 且不断发展的精准肿瘤学途径，通过直接抗肿瘤效应和免疫调节双重作用，为肿瘤控制提供了广阔的应用前景。