富血小板血浆促进周围神经修复的研究进展：机制探索与临床转化前景

《Neurogenetics》：Research progress of platelet-rich plasma in promoting peripheral nerve repair

本期推荐一篇发表于《Neurogenetics》的权威综述，系统探讨了富血小板血浆（PRP）在周围神经损伤修复中的研究进展。该研究聚焦于PRP通过激活雪旺细胞、调控巨噬细胞表型转换及促进轴突再生等多重机制，显著改善腕管综合征、面神经损伤等疾病的神经功能恢复，为临床提供了新的治疗策略。

　　

周围神经损伤是临床常见的神经系统疾病，常导致严重的运动感觉功能障碍和慢性神经病理性疼痛，致残率极高。尽管显微外科技术如无张力缝合或自体神经移植是目前的最佳治疗选择，但它们难以解决神经再生速度缓慢和功能恢复不完全的难题。延迟的神经轴突再生往往使其无法成功支配靶组织并恢复功能。因此，加速周围神经的再生与修复已成为研究的热点。

在这一背景下，富血小板血浆（PRP）作为一种富含超生理浓度生长因子的自体血小板浓缩物，展现出巨大的应用潜力。它通过靶向释放细胞因子，不仅能增强周围神经再生，还具有神经调节性镇痛作用。PRP具有三大优势：自体来源避免了免疫排斥风险、成本效益高、以及通过血小板源性生物活性分子介导的多因素组织修复能力。目前，PRP已成为运动医学治疗肌腱病、再生医学治疗骨关节炎以及皮肤科治疗雄激素性脱发的成熟疗法。越来越多的临床前和临床证据证实了PRP在促进轴突发生和恢复神经微环境功能方面的神经营养作用。

这篇发表在《Neurogenetics》上的综述文章，系统性地评估了：（1）PRP在周围神经损伤模型中的神经再生能力，重点关注电生理恢复和组织形态学结果；（2）PRP介导的神经修复机制通路，包括但不限于雪旺细胞（SCs）的激活、促炎细胞因子的抑制以及髓鞘重建的促进；（3）在临床神经病学和骨科中的转化应用，重点关注在创伤性神经病变、压迫性单神经病变和糖尿病周围神经病变中基于证据的PRP给药方案。

主要技术方法概述

本研究为综述性文章，其分析基于对现有文献的系统梳理。涉及的关键研究技术包括：体外细胞培养（如雪旺细胞培养以评估PRP对其增殖、迁移及神经营养因子分泌的影响）、动物模型构建（如大鼠、兔的面神经、坐骨神经、海绵体神经损伤模型用于评估PRP在体内的修复效果）、以及临床研究设计（如针对腕管综合征患者的随机对照试验，比较PRP注射与其他疗法的疗效）。此外，还涉及PRP的不同制备与激活方法（如密度梯度离心法、使用凝血酶或氯化钙激活）以及组织工程技术的应用（如将PRP与神经导管、支架材料或干细胞结合使用）。

研究结果

体外研究

雪旺细胞（SCs）是周围神经损伤再生和修复的关键。它们通过增殖和迁移桥接神经断端形成邦纳带，分泌多种活性物质（包括神经营养因子）促进轴突再生，并在神经再生成熟期分化为髓鞘。富含生长因子的PRP能够增强SCs的增殖、迁移及其神经营养因子的分泌。一项关于P-PRP（纯血小板富血浆）对SCs影响的体外研究表明，血小板衍生生长因子（PDGF-BB）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是影响雪旺细胞增殖和迁移的主要细胞因子。抗PDGF-BB和IGF-1的抗体能够抵消在P-PRP培养下人类SCs的增殖和迁移。其他研究显示，适当浓度的PRP可以刺激雪旺细胞增殖，诱导神经营养因子合成，并以剂量依赖的方式显著增加雪旺细胞迁移。研究还证实了P-PRP对SCs分泌神经生长因子的积极作用，并发现低P-PRP浓度（5%）效果更佳。Wang等人报道了一种用于周围神经损伤的自体白细胞-血小板富纤维蛋白（L-PRF）支架，体外评估显示L-PRF能增加SCs增殖和神经营养因子分泌。Qin等人研究了浓缩生长因子（CGF）对SCs迁移、增殖和神经营养因子分泌的影响，证明CGF能显著促进SCs增殖和神经营养因子分泌，并通过整合素β1介导的斑块激酶通路激活促进SCs迁移。从PRP中可提取高浓度的血小板血浆来源的外泌体（PRP-exos），它们能被SCs吸收并在体外促进其增殖。将PRP-exos与间充质干细胞（MSCs）共培养也能促进雪旺细胞增殖并加速背根神经节轴突的生长。神经微组织与PRP的结合能显著促进早期SCs的增殖、分泌、迁移和轴突再生。

富血小板血浆对炎症细胞的调节

周围神经损伤的修复涉及多种炎症细胞，其中巨噬细胞起着关键作用。巨噬细胞表现为两种表型：M1和M2。M1巨噬细胞主要参与抗原呈递，而M2巨噬细胞分泌抗炎细胞因子，抑制免疫反应，在组织修复中发挥关键作用。早期神经损伤与M1巨噬细胞相关，它们在远端神经崩解过程中吞噬髓鞘和其他细胞碎片，清除阻碍神经再生的物质，为再生创造有利环境。在神经修复后期，M2巨噬细胞占主导地位，促进纤维化和组织再生。巨噬细胞从促炎表型（M1）向抗炎表型（M2）的转变对于轴突再生的调控至关重要，缓慢的M1向M2转变和持续的炎症会阻碍神经再生。

PRP作为自体血小板浓缩物，可以调节损伤后的炎症反应，促进巨噬细胞聚集，增强其吞噬和抗原呈递能力，并促进巨噬细胞向M2表型转化，从而促进组织修复和再生。Lana的研究表明，PRP可通过激活JK1/3-STAT6通路促进M2巨噬细胞转化，加速组织愈合。另一项研究显示，富血小板生长因子（PRGF）能降低M0巨噬细胞中TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA表达，并促进其向M2巨噬细胞转化。

PRP在神经修复中的临床前体内证据

临床前研究已在多种周围神经损伤模型（包括躯体和自主神经系统）中验证了PRP的治疗效果：在兔颧颞支横断模型中，PRP增强的神经缝合术比标准显微缝合术显示出高40%的轴突再生率。在小鼠慢性压迫性神经病变模型中，PRP神经内注射通过NGF/TrkA介导的伤害性感受器调节减轻机械性痛觉超敏。一项研究探讨了PRP在大鼠前列腺切除术模型中对勃起功能恢复的作用，表明PRP通过抑制PDE5A和保护神经源性一氧化氮合酶来恢复勃起功能。壳聚糖/NS-壳聚糖导管与经编管状结构及排列的内层纤维构建的神经导管具有良好的机械和生物活性特性，适用于神经修复。

动物实验

面神经损伤后的功能恢复往往不理想，尽管外神经和神经束缝合技术广泛应用，但仍存在后遗症。Li等人通过大鼠实验证明，PRP对面神经损伤具有保护作用，能促进神经损伤大鼠的眼震、眼睑闭合和电生理功能恢复，这可能归因于PRP分泌的神经营养因子。Sahin等人通过大鼠实验显示，PRP增强了壳聚糖凝胶对面神经愈合的促进作用。Farrag等人在大鼠模型研究中表明，PRP对横断后的神经再生具有可测量的神经营养作用，组织学发现PRP组轴突数量更多。Sentirk等人将钛富血小板纤维蛋白膜包裹在新西兰兔的面神经缺损区域，这在功能和电生理水平上均有助于神经愈合。Cho等人使用PRP和神经诱导的人间充质干细胞（nMSCs）促进豚鼠面神经轴突切断损伤后的轴突再生，发现PRP和nMSCs联合使用比单独使用更有效。Sun等人制作了新西兰兔左侧面神经1厘米缺损模型，将大鼠双侧坐骨神经进行异体移植并脱细胞，使用脂肪来源干细胞（ADSCs）和PRP修复兔面神经损伤，效果显著，并发现ADSCs不仅能作为种子细胞在体内存活，还能在PRP诱导下分化为雪旺样细胞。

正中神经损伤在临床中很常见，尤其是腕管综合征。Park等人将PRP注射到葡萄糖诱导的兔正中神经损伤模型中，12周后观察到电生理和组织学结果的显著改善，表明PRP注射能有效控制正中神经损伤的进展。

海绵体神经损伤是根治性前列腺切除术后的常见并发症，常导致勃起功能障碍。PRP已成为促进海绵体神经修复的有前景的治疗剂。Wu等人将壳聚糖激活的富血小板血浆（cPRP）注射到双侧海绵体神经压迫损伤大鼠模型的海绵体中，通过透射电子显微镜和组织学检查评估勃起功能恢复。结果表明，cPRP显著减少了盆腔神经节和海绵体神经神经元中一氧化氮合酶阳性神经元和神经纤维的丢失。此外，cPRP加速了海绵体神经中有髓轴突的再生，减少了细胞凋亡，并在恢复早期增强了平滑肌细胞的增殖。这些发现表明，cPRP可通过早期的神经保护和组织保护作用促进海绵体神经损伤大鼠的勃起功能恢复。Wu等人在另一项体外实验中发现，PRP治疗勃起功能障碍的功效可能与CXCL5等多种生物分子的协同作用有关。

坐骨神经直接损伤常见于战伤以及髋臼骨折移位或股骨头脱位等情况。PRP注射疗法已成为坐骨神经修复的有前景的辅助手段。Zhu等人证明了低频冲击波联合局部PRP注射治疗兔坐骨神经压迫损伤的有效性，取得了良好效果。近年来，PRP在周围神经再生中的应用，特别是与组织工程神经导管或干细胞等其他材料结合使用取得了显著进展。Samadian等人使用填充含有胞磷胆碱的PRP凝胶的聚己内酯和明胶基支架，构建了电纺神经导管治疗大鼠坐骨神经损伤，结果显示成功诱导了神经组织再生并恢复了运动和感觉功能。Ikumi等人在兔坐骨神经模型中使用富血小板纤维蛋白（PRF）膜包裹吻合口，尽管实验组和对照组在电生理恢复和肌肉湿重比方面未观察到显著差异，但实验组显示出显著更高的SCs活化程度，以及轴突再生的数量和直径增加。

Huang等人将PRF转化为神经导管，用于桥接大鼠5毫米坐骨神经缺损，并与PRF神经导管、自体神经移植和聚氨酯神经导管进行比较。12周后，组织学评估显示，PRF神经导管组在髓鞘厚度和再生轴突数量方面优于其他两组，表明PRF基神经导管具有很高的临床潜力。另一项研究发现，PRF神经导管和神经移植对大鼠坐骨神经缺损的治疗效果相似，表明PRF可作为治疗神经缺损的神经移植的可行替代方案。此外，PRP与脱细胞神经异体移植物（ANAs）结合在修复长节段神经缺损方面显示出优异的治疗效果，有可能取代自体神经移植的需要。Kokkalas等人比较了PRP和间充质干细胞（MSCs）对神经修复的影响，发现PRP和MSCs在功能和形态学上对促进神经修复都起着至关重要的作用，其中PRP组显示出统计学上更优的结果。Chuang等人探讨了脂肪组织来源干细胞（ADSCs）联合PRF释放物在大鼠坐骨神经损伤再生中的作用，他们的研究结果表明，ADSCs和PRF释放物的联合策略比单独治疗更有效。动物实验也扩展到其他类型的周围神经损伤。Zhu等人报道了一种由自体静脉、神经微组织和PRP组成的新型组织工程神经移植物在修复兔12毫米胫神经缺损中的有效性。该研究还强调了多模态超声在定量评估神经移植物和目标肌肉的硬度和微血管血流方面的价值，为神经损伤的预后提供了临床参考。

临床应用

大量临床研究探讨了PRP对周围神经损伤的治疗效果，尤其集中在腕管综合征上。Galan的研究表明，富含生长因子的血浆辅助开放手术治疗可为腕管综合征患者提供长期的疼痛减轻和神经肌肉功能改善的益处。Shen等人进行了一项前瞻性、随机、单盲临床试验，纳入52名单侧中度腕管综合征患者，比较了超声引导下局部PRP注射与5%葡萄糖注射的效果，结果显示PRP组术后临床症状和神经电生理恢复更优。进一步研究比较了局部糖皮质激素注射与PRP注射治疗轻度腕管综合征，结论是PRP注射比激素治疗提供更好的临床结果。另一项前瞻性、随机、单盲、对照试验证实了PRP治疗对腕管综合征患者预后的改善。一项对4项随机对照试验（包含191例病例）的系统回顾和荟萃分析强调了PRP作为辅助治疗的有效性，能显著改善患者结局。Gao等人通过荟萃分析也主张PRP注射是腕管综合征治疗中优于皮质类固醇、5%葡萄糖和最有效的治疗选择。Shen和Chen等人进一步支持了PRP对中度至重度腕管综合征的有效性，指出其具有显著的中长期治疗效果。尽管有这些积极发现，一些研究报告称PRP治疗腕管综合征的效果尚无定论。Raeissadat等人研究41名轻度至中度特发性腕管综合征女性患者，发现与保守腕部支具治疗相比，辅助性PRP注射在疼痛、症状严重程度、功能状态和电生理参数方面未见显著益处。同样，Yasak等人观察到单次PRP注射对糖尿病患者术后正中神经再生无显著影响。然而，大多数研究肯定了PRP在正中神经损伤修复中的积极作用，突出了其在治疗正中神经相关疾病和疼痛方面的潜力。

近年来，许多病例报告强调了PRP在治疗各种周围神经损伤中的应用。Garcia de Cortázar等人详细报告了一例因指神经卡压导致长期食指感觉丧失和神经痛的28岁女性患者，在神经松解术和PRP注射后，患者神经痛显著缓解，神经功能恢复。Sanchez等人也报道了局部超声引导下PRP注射成功治疗创伤后腓总神经麻痹的案例。Kuffler成功治疗了一名12厘米尺神经缺损的患者，使用填充PRF的纤维蛋白神经导管，在损伤3.25年后显著恢复了尺神经功能。Kuffler进一步发现PRF能够促进神经再生和功能恢复，同时有效缓解神经痛症状，凸显了PRP在周围神经修复中的巨大潜力。

结论与展望

周围神经损伤（PNI）由于其可能导致严重的运动感觉缺陷和慢性神经病理性疼痛，且致残率高，仍然是一个重大的临床挑战。传统的治疗方法如显微外科技术和自体神经移植，虽然在某些情况下有效，但无法解决神经再生缓慢且往往不完全的问题。本综述强调了PRP作为一种新型治疗模式的潜力，着重于其自体来源、成本效益和多因素组织修复能力。未来的研究必须优先考虑标准化的PRP配方、用于持续生长因子递送的先进生物材料，以及针对特定神经病变的分层随机对照试验。整合组学技术和组合疗法可以优化神经再生疗效，使PRP成为神经自体移植的微创替代方案。解决这些差距需要跨学科合作，将临床前潜力转化为可靠的临床方案。PRP研究领域正在迅速扩大，每年有越来越多的研究关注其在组织修复和再生中的作用。这些研究主要探索生长因子的功能、神经修复和再生的机制、血小板功能、干细胞的作用以及组织工程材料的开发。虽然目前大部分研究基于动物实验和体外研究，但PRP在周围神经损伤治疗中的临床应用正显著增加。现有大量证据支持PRP在促进神经再生方面的有效性。此外，研究PRP与干细胞结合制造组织工程神经以治疗神经缺损的趋势日益增多。这种创新方法有望潜在地取代传统的神经移植方法，为周围神经损伤患者提供新的治疗途径。