关于干性年龄相关性黄斑变性低强度光疗法安全性与疗效的来信评析——标准化报告与临床意义探讨

《Ophthalmology and Therapy》：Letter to the Editor Regarding “Safety, Tolerability, and Short-Term Efficacy of Low-Level Light Therapy for Dry Age-Related Macular Degeneration”

本刊收到Augustin与Koss的来信，针对Borrelli等人关于低强度光疗法(LLLT)治疗干性年龄相关性黄斑变性(AMD)的研究进行深度评述。来信强调光生物调节(PBM)领域需统一设备参数报告标准，指出原研究在能量密度、假模式验证等关键方法学细节的缺失，并对BCVA变化<2字母的临床意义、超常drusen体积数据提出质疑，为PBM疗法的科学评估提供重要建设性意见。

　　

随着全球人口老龄化加剧，年龄相关性黄斑变性(AMD)已成为老年人不可逆性视力丧失的主要病因。其中干性AMD占所有AMD病例的85%-90%，其特征是视网膜色素上皮细胞层下出现玻璃膜疣(Drusen)，并伴随光感受器细胞的进行性退化。目前干性AMD的治疗选择极为有限，除了年龄相关眼病研究(AREDS)配方抗氧化剂可延缓疾病进展外，尚无获批的根治性疗法。这种治疗空白促使研究人员不断探索新的干预策略，光生物调节(PBM)疗法作为一种非侵入性的神经保护性治疗手段，通过特定波长的低强度光照射调节细胞代谢，近年来在眼科领域展现出潜在的应用前景。

然而，PBM疗法的临床转化面临重大挑战：不同研究之间设备参数（如波长、功率密度、能量密度）存在显著差异，且缺乏标准化的报告规范，导致研究结果难以直接比较和验证。正是基于这样的背景，Borrelli等人于2024年在《Ophthalmology and Therapy》上发表了题为“Safety, Tolerability, and Short-Term Efficacy of Low-Level Light Therapy for Dry Age-Related Macular Degeneration”的临床研究，首次评估了EYE-LIGHT?设备（提供590nm黄光和630nm红光）治疗干性AMD的短期效果。该研究宣称PBM治疗安全且耐受性良好，并在视力获益和玻璃膜疣体积控制方面显示出积极信号。但这项研究的结果和报告方式很快引起了领域内专家的关注和质疑。

德国海德堡大学眼科系的Albert J. Augustin与慕尼黑尼芬堡霍夫眼科中心的Michael Koss针对Borrelli的研究发表了这封学术来信。他们首先肯定了PBM在眼科的应用潜力，但随即尖锐地指出了原研究在方法学报告、数据合理性和结果解读方面存在的多处疑点，呼吁在PBM研究领域加强透明度和准确性。为了深入剖析这项研究，Augustin和Koss主要依据公开的临床试验报告规范和已有的权威研究数据，对Borrelli研究的各个环节进行了细致的比对和批判性分析。他们并未进行新的实验，而是基于文献评述和逻辑推理来构建其论证。

关键方法学质疑：设备参数与假模式设置的缺失

Augustin和Koss首先将矛头指向了研究核心——EYE-LIGHT?设备的治疗参数。他们指出，尽管研究提到了使用的波长（590nm和630nm），但PBM治疗的关键物理参数，如功率密度和能量密度，却完全缺失。这些参数是决定光生物学效应的核心因素，直接影响到组织吸收的光能量和治疗效果。没有这些数据，其他研究人员无法重复该实验，也无法将EYE-LIGHT?设备与其他PBM设备（如LumiThera公司的Valeda系统）进行公平比较，这严重违背了科学研究的可重复性原则。

其次，来信对研究中“假模式”的设置提出了强烈质疑。原研究描述假模式输出功率低于标准模式的30%，并“假定”其无生物学效应。Augustin和Koss认为，这种“假定”是不够的，必须提供实验数据来证明该低剂量确实不会产生与治疗模式相当的生物效应。他们引用文献[2, 3]指出，一些研究中使用的低剂量PBM甚至假治疗本身都观察到了临床获益，这意味着不恰当的假模式可能无法有效“盲化”受试者和研究者，从而引入偏倚，高估治疗组的真实效果。因此，假模式的验证是确保临床试验严谨性的基石。

疗效数据的矛盾与临床意义的疑问

在疗效分析方面，来信揭示了原研究数据中的内在矛盾。研究的主要视力结局指标是最佳矫正视力(BCVA)的字母变化。结果显示，治疗4个月后，PBM组平均BCVA仅改善0.48个字母，而假组视力下降约1个字母。两组间平均差异小于2个字母，虽然报告具有统计学显著性(p=0.026)，但Augustin和Koss质疑这种微小的差异是否具有临床意义。在早期至中期AMD患者中，视力缺损通常较轻，小于5个字母（相当于一行视力）的变化通常不被认为是具有明确临床价值的改善。

更令人困惑的是，研究同时报告PBM组有20.3%的患者获得了≥5个字母的视力提升（假组为8.9%，p=0.043）。来信精辟地指出，如果PBM组的平均视力改善仅为0.48个字母，那么意味着该组内必然有相当大比例的患者视力实际上出现了下降，从而拉低了平均值。这种“获益者”和“受损者”并存的现象需要被深入讨论和呈现，但原研究对此并未展开，缺乏数据透明度。

解剖学数据的异常：难以置信的玻璃膜疣体积

来信中最具冲击力的质疑来自于对解剖学指标——玻璃膜疣体积的分析。Borrelli研究报道，基线时PBM组的平均玻璃膜疣体积(MDV)高达36.18 mm³，假组为23.21 mm³。Augustin和Koss明确指出，这个数值是“不可能的”。他们引用了一项对24,000个B扫描进行分级的大型前瞻性观察性研究[4]，该研究报道早期/中期AMD患者的平均玻璃膜疣体积仅为0.17 mm³。同样，在著名的LIGHTSITE I、II和III系列临床试验中[2, 5, 6]，使用PBM治疗的干性AMD患者基线玻璃膜疣体积也仅在0.58至0.941 mm³之间。Borrelli研究报道的数值是这些公认研究的25倍以上，这显然超出了合理的生物学范围。来信认为，无论是计算错误还是采用了非传统的测量或报告方式（例如可能误报了整个视网膜的体积而非玻璃膜疣体积），这一异常都必须得到调查和澄清，否则基于此数据得出的“PBM组玻璃膜疣体积无显著减少(p=0.10)，而假组显著增加(p=0.048)”的结论将完全失去可信度。

数据分析的完整性与受试者流失

最后，来信对数据分析的完整性提出了疑问。研究纳入76名受试者（152只眼），声称所有患者完全合规，仅3名患者退出。然而，结果表格显示，在4个月时间点，只有125只眼被纳入BCVA分析，113只眼用于中央凹下厚度(CST)分析，141只眼用于MDV分析。这意味着最多有39只眼（约25%）的数据在最终分析中缺失。对于一项强调100%合规性的研究而言，如此高的数据缺失率缺乏合理解释，可能影响结果的可靠性。

结论与深远意义

Augustin和Koss的这封来信并非简单地否定一项研究，而是进行了一次严谨的学术审查。他们的核心论点是：在PBM疗法用于干性AMD这一充满希望的领域，研究人员有责任以最高的科学标准要求自己，确保研究方法和数据报告的透明度与准确性。对设备参数的详尽描述、对假模式的严格验证、对数据合理性的审校、对结果临床意义的客观解读，是推动PBM从实验性疗法走向临床常规应用的必要条件。

这封来信的意义远超对单一研究的评论。它实际上为整个PBM研究领域敲响了警钟，树立了一个科学批判的典范。它提醒期刊编辑、审稿人以及广大研究人员，在面对新兴治疗技术时，应保持冷静的头脑和批判性的眼光，避免因“过度热情的陈述”而损害科学的严谨性。只有建立在坚实、透明、可重复的证据基础上，像PBM这样的创新疗法才能真正赢得医学界的信任，最终造福于广大的干性AMD患者。Borrelli等人研究的原作者已对此信作出了回复，这场学术对话无疑将进一步推动PBM治疗在干性AMD领域的规范化发展。