重组FVIII抑制剂风险差异对中国重型血友病A患儿预防治疗成本效益的影响：基于Markov模型的终身模拟分析

《PharmacoEconomics - Open》：Impact of Inhibitor Development on the Cost Effectiveness of Prophylactic Treatment with Recombinant Factor VIII in Previously Untreated Patients with Severe Hemophilia A

本研究针对重组凝血因子VIII（rFVIII）预防治疗中抑制剂发展的经济影响，从中国医疗卫生体系角度构建Markov模型，比较rAHF-PFM（CHO细胞生产）与BAY 81-8973（BHK细胞生产）在重型血友病A初治患者（PUPs）中的成本效益。结果显示，rAHF-PFM凭借更低抑制剂发生率（30.3% vs 54.8%）和年化出血率（ABR 3.6 vs 5.3），终身可节省医疗成本457.8万元人民币并增加0.779个质量调整生命年（QALY），具有显著成本效益优势（97.5%概率）。该研究为临床选择低免疫原性rFVIII产品提供了药物经济学证据。

　　

在遗传性出血性疾病中，重型血友病A因凝血因子VIII（FVIII）基因突变导致凝血功能障碍，患者需终身接受外源性FVIII替代治疗。然而，约20-30%的初治患者（PUPs）会在接受重组FVIII（rFVIII）治疗后产生中和抗体（即抑制剂），尤其多见于基因大片段缺失或无义突变的患者。抑制剂的出现不仅使常规rFVIII疗效骤降，还迫使患者转向高成本的免疫耐受诱导（ITI）或旁路制剂治疗，显著增加出血相关并发症（如关节病变、颅内出血）风险及医疗负担。尽管多种rFVIII产品已在中国上市，但其生产工艺（如宿主细胞选择）差异可能导致免疫原性显著不同，进而影响长期疗效和经济支出。因此，量化评估不同rFVIII产品的抑制剂风险对成本效益的影响，成为临床决策和医保政策制定的关键问题。

本研究基于中国医疗卫生体系视角，通过构建终身Markov模型，模拟比较两种rFVIII产品（rAHF-PFM与BAY 81-8973）在重型血友病A PUPs中的健康产出和医疗成本。模型整合了抑制剂发展、出血事件、并发症风险及治疗路径等关键参数，主要采用文献荟萃分析获取临床数据（如抑制剂发生率、年化出血率），结合专家访谈确定治疗模式与成本，并通过概率敏感性分析验证结果稳健性。

3.1 终身累计出血事件与并发症风险

模型模拟显示，rAHF-PFM组终身累计出血事件（198.2次）显著低于BAY 81-8973组（353.4次），主要归因于其较低的抑制剂发生率（30.3% vs 54.8%）和更优的出血控制（ABR 3.6 vs 5.3）。两组间出血相关并发症（如关节病变、颅内出血）风险差异较小，但rAHF-PFM仍具轻微优势。

3.2 基础案例成本效益分析

rAHF-PFM相比BAY 81-8973可延长生存期0.055年（17.965年 vs 17.910年），增加QALY 0.779（9.290 QALYs vs 8.511 QALYs），并节约医疗成本457.8万元人民币（1206.0万元 vs 1663.9万元）。成本节约主要来源于抑制剂治疗失败患者的药物费用减少，而QALY增益则得益于无抑制剂患者更优的生活质量。

3.3 单因素敏感性分析

年贴现率、rFVIII的ABR、无出血事件患者的效用值等参数对结果影响显著，但所有情景下rAHF-PFM均具成本效益优势（ICER始终为负值）。

3.4 概率敏感性分析

5000次蒙特卡洛模拟显示，rAHF-PFM具有97.5%的概率为成本效益更优选项，ICER中位数为-623.3万元/QALY。

3.5 场景分析结果

缩短模拟时间至5年、10年或20年，rAHF-PFM的成本效益优势依然稳健，证实结论对时间跨度不敏感。

本研究通过终身模拟证实，rAHF-PFM凭借其低免疫原性（CHO细胞来源）和更优的出血控制，在重型血友病A PUPs中具有显著成本效益优势。抑制剂发展差异通过影响出血频率和治疗路径，直接驱动长期健康产出和医疗成本差异。未来需通过真实世界研究验证模型参数，并为个体化治疗策略提供依据。