黄芩素通过多通路调控胃癌细胞命运：从凋亡、焦亡到铁死亡的机制探索与治疗前景

《Hormones & Cancer》：Therapeutic effects and mechanisms of action of Baicalein on stomach cancer: a comprehensive systematic literature review

本刊推荐：为解决胃癌治疗中化疗耐药与转移难题，研究人员对天然化合物黄芩素(BC)开展了系统性综述。结果表明，BC通过调控PI3K/AKT、NF-κB、Nrf2/Keap1等关键通路，诱导胃癌细胞发生凋亡、焦亡和铁死亡，并抑制上皮间质转化(EMT)进程。该研究为天然药物作为胃癌辅助治疗提供了重要理论依据。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，胃癌（Gastric Cancer, GC）作为消化道常见恶性肿瘤，每年导致超过70万人死亡，其五年生存率长期徘徊在20%-25%之间。尤其令人担忧的是，多数患者确诊时已处于晚期或发生局部转移，使得传统化疗效果大打折扣。更棘手的是，肿瘤细胞的多药耐药性和治疗带来的严重副作用，让临床医生面临巨大挑战。

胃癌的发生发展是一个多因素、多步骤的复杂过程。慢性炎症（特别是幽门螺杆菌感染）引发的萎缩性胃炎，以及CDH1等抑癌基因突变、KRAS等原癌基因激活，共同构成了胃癌发生的分子基础。Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等信号通路的异常激活，更是为肿瘤细胞的无限增殖和存活提供了"温床"。面对这一严峻形势，从天然产物中寻找高效低毒的抗癌药物成为研究热点。

在这种背景下，来自黄芩（Scutellaria baicalensis）根部的黄酮类化合物——黄芩素（Baicalein, BC）进入了科学家们的视野。这种传统中药活性成分早已被证实具有抗炎、抗菌、神经保护等多重药理作用，而其抗癌潜力近年来尤为引人关注。特别是PHY906（含黄芩的传统中药复方）在胰腺癌、结直肠癌和肝癌的临床试验中显示出的辅助化疗增效作用，更让研究人员对BC的抗癌机制产生了浓厚兴趣。

尽管已有研究表明BC可通过抑制PI3K/AKT通路在乳腺癌和肝癌中诱导癌细胞凋亡，并能通过调节AKT/mTOR和Keap1/Nrf2通路增强胃癌细胞对顺铂的敏感性，但关于BC在胃癌中作用机制的系统性总结仍显不足。为此，曹明鹏团队开展了这项全面系统的文献综述，旨在深入揭示BC调控胃癌进展的分子机制，为其临床转化提供理论支撑。

研究人员采用系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南，对截至2025年3月的PubMed、Embase、Web of Science和Scopus数据库进行了全面检索。通过严格的纳入排除标准筛选文献，最终纳入13篇高质量研究进行深入分析。技术方法主要包括文献系统性检索与筛选、数据提取与质量评估（使用SYRCLE工具评估动物实验偏倚风险，OHAT工具评估体外实验质量），以及分子机制的多维度整合分析。

体外研究表明，BC在AGS、MGC-803、HGC-27和SGC-7901等多种胃癌细胞系中均表现出显著抗癌活性。Li等研究发现，BC通过抑制AKT/mTOR通路和调节Nrf2/Keap1轴，诱导细胞凋亡和自噬，从而增强胃癌细胞对顺铂的敏感性。Liu等则发现BC通过NF-κB介导的NLRP3炎症小体上调，激活AGS细胞焦亡，表现为Caspase-1、GSDMD-N、IL-1β表达增加和LDH释放。Qiao团队证实BC通过上调miR-7（直接靶向FAK的3'非翻译区），抑制FAK表达及其下游PI3K/AKT/mTOR信号，从而阻遏胃癌细胞增殖、迁移和血管生成。

特别值得注意的是，BC对细胞周期调控表现出多靶点特性。Shen等报道BC诱导G₀/G₁期阻滞并触发内质网应激，通过激活BTG3抑制PI3K/AKT通路促进凋亡。Mu等则发现BC引起SGC-7901细胞S期阻滞（S期比例从33.4%升至65.3%），同时通过下调Bcl-2、上调Bax，破坏线粒体膜电位，激活caspase-3并引起PARP切割，最终诱导凋亡。

在抑制转移方面，Chen等证实BC通过下调TGF-β和Smad4表达，降低N-cadherin、vimentin、ZEB1和ZEB2水平，有效抑制AGS细胞运动、迁移和侵袭。Yan等研究发现BC以剂量依赖方式抑制胃癌细胞迁移侵袭，下调MMP-2/9的表达和酶活性，并降低p-p38水平。

最新研究还揭示了BC诱导铁死亡的新机制。Shao等发现BC通过激活p53，下调SLC7A11/GPX4表达，增加ROS、铁离子和脂质过氧化水平，在奥沙利铂耐药的HGC-27/L细胞中成功诱发铁死亡。

体内研究结果与体外实验相互印证。Mu等报道口服BC（15或50 mg/kg/天，连续一周）显著抑制SGC-7901异种移植瘤的体积和重量。Qiao团队通过腹腔注射BC（50 mg/kg，持续三周）同样观察到肿瘤生长抑制，并伴随FAK表达降低和PI3K、AKT、mTOR磷酸化水平下降，Ki-67阳性细胞减少。Shen等研究发现BC剂量依赖性地抑制AGS移植瘤生长，增加TUNEL阳性凋亡细胞，上调BTG3并抑制PI3K/AKT通路，增强内质网应激介导的凋亡。

特别有趣的是，Ribeiro等还发现了BC的胃保护作用。在酸乙醇诱导的小鼠胃损伤模型中，BC（10、30、100 mg/kg）剂量依赖性地预防胃黏膜损伤，这种保护作用涉及α₂-肾上腺素受体、一氧化氮合酶和环氧合酶等多条通路。BC能提高黏膜谷胱甘肽（GSH）水平，降低髓过氧化物酶（MPO）活性，增加胃黏液分泌，减少胃液分泌量并提高pH值，还直接抑制H⁺, K⁺-ATP酶活性。

机制深入分析显示，BC的抗癌作用源于其对多条信号通路的协同调控。在凋亡调控方面，BC通过改变Bcl-2/Bax平衡，促进线粒体外膜透化及细胞色素c释放，激活caspase依赖性凋亡通路。在生存信号抑制方面，BC抑制PI3K/AKT通路进而降低mTOR活性，同时通过阻止IκB降解阻断NF-κB核转位。在细胞死亡方式上，BC不仅能诱导自噬和焦亡，还能通过p53激活和SLC7A11/GPX4抑制引发铁死亡。此外，BC通过稳定Nrf2诱导HO-1、GST、NQO1等抗氧化酶表达，缓解氧化应激。

讨论与展望部分指出，虽然BC在胃癌治疗中展现出多靶点、多机制的优势，但其临床转化仍面临口服生物利用度低、首过效应明显等药学挑战。未来研究需重点解决制剂优化、药理毒理评价标准化等问题，并通过严谨的临床试验验证其疗效和安全性。特别值得关注的是，BC与常规化疗的协同增效作用可能为克服胃癌耐药提供新策略。

这项系统评价首次全面整合了BC在胃癌中的分子机制证据，揭示了其通过调控凋亡、自噬、焦亡、铁死亡等多重细胞死亡方式，以及PI3K/AKT、MAPK、NF-κB等关键信号通路发挥抗癌作用的网络化机制。尽管现有证据仅限于临床前研究，但为BC作为胃癌辅助治疗药物的开发提供了坚实的理论基础和实验依据。未来研究需要在标准化实验设计、剂量效应关系、临床相关模型验证等方面继续深入，推动这一天然活性成分向临床应用的转化。