POLASTAR研究初步分析：Pola-R-CHP治疗日本初治弥漫性大B细胞淋巴瘤的真实世界疗效与安全性

《International Journal of Hematology》：Preliminary analysis of a multicenter study of Pola-R-CHP in untreated Japanese patients with DLBCL (POLASTAR)

本刊推荐：为解决标准R-CHOP方案对部分初治DLBCL患者疗效有限且缺乏真实世界数据的问题，研究人员开展了主题为Pola-R-CHP（Polatuzumab Vedotin联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）的多中心真实世界研究。结果显示EOT（治疗结束时）ORR（总体缓解率）达95.0%，CRR（完全缓解率）达87.9%，且安全性可控，证实了该方案在真实世界中的可行性，为临床实践提供了重要依据。

　　

在血液肿瘤领域，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，其在发达国家占NHL病例的30%至58%，在发展中国家这一比例甚至更高。尽管约60%的初治DLBCL患者可以通过R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案获得治愈，但仍有约40%的患者对初始治疗无应答或出现复发。过去20年间，众多以“R-CHOP±X”为设计思路的临床尝试均未能显著改善临床结局。

这一治疗困境催生了新药的研发。Polatuzumab vedotin（一种抗体药物偶联物，由人源化抗CD79b单克隆抗体通过蛋白酶可切割连接子与微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联而成）的出现带来了转机。基于III期POLARIX研究（NCT03274492）的积极结果，Pola-R-CHP（Polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）方案于2022年在日本获批用于初治DLBCL的治疗，并在全球超过90个国家获得批准。然而，关键临床试验往往设定严格的入排标准，其结果能否直接外推至异质性更强的真实世界患者群体（如高龄、体能状态较差者）仍需验证。此前针对亚洲人群的POLARIX亚组分析仅包含44名接受Pola-R-CHP治疗的日本患者，数据有限。因此，开展大规模真实世界研究，评估Pola-R-CHP在日本临床实践中的有效性和安全性，并探索其在不同特征患者（包括高龄患者）中的应用，具有重要的现实意义。论文《Preliminary analysis of a multicenter study of Pola-R-CHP in untreated Japanese patients with DLBCL(POLASTAR)》发表在《International Journal of Hematology》，正是为了回应这一需求。

为开展此项研究，研究人员主要应用了以下几项关键技术方法：首先，研究设计为前瞻性、多中心、观察性研究（日本临床试验注册号jRCT1071220082），在全国71个中心招募计划接受Pola-R-CHP治疗的初治DLBCL成年患者，无年龄、ECOG PS（东部肿瘤协作组体能状态）或IPI（国际预后指数）限制，以反映真实世界情况。其次，安全性评估严格依据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE）第5.0版，收集≥3级不良事件（AEs）及导致泊洛妥珠单抗停药的任何级别AE。第三，疗效评估采用研究者依据卢加诺分类进行的评估，主要观察终点为治疗结束时（EOT）的总体缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR），评估方式由研究者根据临床常规决定。此外，还计算了相对剂量强度（RDI）并应用了老年8项（G8）健康功能评估量表（针对≥65岁患者）进行老年综合评估。

患者

在2023年2月9日至12月6日期间，研究共前瞻性入组502例患者。截至2023年12月20日的数据截止点（初步分析），初始199例患者符合分析条件（意向治疗人群），其中192例纳入全分析集（FAS）。FAS患者的中位年龄为71.0岁（范围30-91岁），25例（13.0%）患者年龄大于80岁。在报告了ECOG PS和IPI的患者（n=188）中，179例（95.2%）ECOG PS为0-2分，134例（71.3%）IPI评分为2-5分。大多数患者（163例，88.1%）完成了计划的Pola-R-CHP治疗，中位从初诊到治疗开始的时间为26.5天（范围4.0-327.0天）。共有22例（11.9%）患者提前中止Pola-R-CHP治疗。

安全性

在FAS中，99例（51.6%）患者发生了≥3级AE，29例（15.1%）发生了严重AE。血液学事件是最常见的AE，包括中性粒细胞计数下降（54例，28.1%）、白细胞计数下降（22例，11.5%）和发热性中性粒细胞减少症（19例，9.9%）。在年龄大于80岁的患者亚组中，≥3级AE的发生率更高（19例，76.0%），发热性中性粒细胞减少症（24.0% vs 9.9%）和贫血（12.0% vs 6.3%）的发生率数值上高于总体FAS。≥3级AE的发生率在年龄≥65岁患者中（54.1%）略高于年龄<65岁患者（45.6%）。在完成G8评估的≥65岁患者（n=133）中，G8评分≤14分（表示功能受损）的患者≥3级AE发生率（57.9%）高于G8评分>14分的患者（47.4%）。大多数AE发生在第1周期，且为血液学事件。15例（7.8%）FAS患者因AE停用泊洛妥珠单抗，最常见的原因包括周围感觉神经病变（3例）、肺部感染（2例）和COVID-19感染（2例）。报告了2例死亡，1例因败血症（患者年龄>80岁），另1例因肺炎（患者年龄75-80岁）。

治疗反应

在EOT时可评估疗效的人群（n=141）中，研究者评估的ORR为95.0%（95% CI, 90.1-97.6），CRR为87.9%（95% CI, 81.5-92.3）。具体而言，121例（85.8%）患者达到完全缓解（CR），10例（7.1%）达到部分缓解（PR）。在年龄大于80岁的可评估疗效患者（n=21）中，EOT-ORR为90.5%（95% CI, 71.1-97.3），EOT-CRR为85.7%（95% CI, 65.4-95.0）。

研究结论与讨论部分指出，这项POLASTAR研究的初步分析表明，Pola-R-CHP方案在初治DLBCL患者中的初步安全性和有效性数据与全球POLARIX研究先前报告的主要结果一致，未发现新的安全性信号。本研究的优势在于纳入了不符合POLARIX研究入选标准的患者（如更高龄、IPI评分较低、ECOG PS≥3者），更好地反映了日本DLBCL真实世界人群的特征。尽管高龄（>80岁）患者表现出更高的毒性发生率，但Pola-R-CHP方案在此人群中也显示出可观的疗效（EOT-CRR 85.7%），结合其他研究（如POLAR BEAR研究）结果，提示含泊洛妥珠单抗的减量方案可能是高龄初治DLBCL患者的可行治疗选择。本研究也存在局限性，例如仅收集了≥3级AE和导致泊洛妥珠单抗停药的任何级别AE，缺乏中心化的疗效评估，以及高龄患者亚组样本量有限等。总之，POLASTAR研究的初步结果支持Pola-R-CHP作为日本真实世界初治DLBCL患者（包括部分高龄患者）的有效且安全的治疗选择。该研究已完成500例患者的招募，后续分析将持续进行，以提供更长期的生存数据和探索性生物标志物分析结果。