靶向整合素αvβ6的157Gd-DHK增强胰腺癌中子俘获治疗与分子成像研究

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：157Gd-DHK: enhancing targeted gadolinium neutron capture for pancreatic adenocarcinoma

本研究针对胰腺导管腺癌（PDAC）靶向治疗困境，开发了新型整合素αvβ6靶向肽157Gd-DHK，通过SPECT/MRI多模态成像证实其肿瘤特异性富集能力，中子俘获治疗（Gd-NCT）实验显示26小时给药组肿瘤抑制率达峰值，同步验证其X射线增敏效应，为PDAC诊疗一体化提供了新策略。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，五年生存率不足10%，约80%患者确诊时已丧失手术机会。传统化疗方案如吉西他滨疗效有限，而硼中子俘获疗法（BNCT）虽在脑瘤治疗中取得进展，却因硼载体肿瘤靶向性不足、穿透性差等问题在PDAC应用中受阻。整合素αvβ6作为PDAC特异性高表达的生物标志物，为突破这一困境提供了新的靶点。

安徽医科大学第二附属医院核医学科庞晓曦团队在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》发表研究，通过固相合成技术将钆-157（¹⁵⁷Gd）与靶向肽HK结合，构建了兼具诊断与治疗功能的新型化合物¹⁵⁷Gd-DHK。该化合物利用DOTA螯合物实现中子俘获与MRI成像双功能，借助HK肽特异性靶向αvβ6整合素，实现了PDAC的精准诊疗。

研究采用流式细胞术验证BxPC-3细胞高表达αvβ6整合素，通过CCK-8法和肝肾功能检测证实¹⁵⁷Gd-DHK生物安全性。利用^99mTc-DHKSPECT成像确定26小时为最佳治疗时间窗，9.4T MRI动态监测显示肿瘤区在注射后30分钟和26-31小时出现双峰强化。中子俘获治疗实验中，26小时给药组肿瘤体积抑制效果显著优于30分钟组（P<0.01），HE染色显示肿瘤细胞核质广泛破坏。X射线增敏实验通过γ-H2AX免疫荧光和微核试验证实DNA损伤增强，生存分析显示联合治疗组小鼠生存期显著延长（P<0.05）。

关键实验方法

研究使用BxPC-3（人胰腺癌）和293T（人胚肾）细胞系建立裸鼠移植瘤模型。通过固相合成法制备DHK肽，与¹⁵⁷Gd螯合后经HPLC纯化（纯度94.76%）。采用间接流式细胞术检测整合素表达，CCK-8法评估细胞毒性，SPECT/CT和9.4T MRI进行体内分布监测。中子俘获治疗使用2 Gy剂量D-T中子源，X射线增敏实验采用30 cGy单次照射或5 Gy分次照射方案。组织学分析通过H&E染色和γ-H2AX免疫荧光实现。

生物安全性验证

细胞实验显示¹⁵⁷Gd-DHK在2.5-25 μg/mL浓度范围内对BxPC-3细胞活力无显著影响，250 μg/mL时呈现时间依赖性抑制。小鼠血清AST、ALT、TBiL、CREA和BUN指标在给药后3天及14天均无统计学差异，证实其良好的生物相容性。

靶向性验证

流式细胞术显示BxPC-3细胞αvβ6整合素阳性率显著高于293T细胞（P<0.01）。SPECT成像显示肿瘤区在22小时摄取达峰，31小时明显消退，MRI的T₁加权像证实26-31小时肿瘤区出现特征性强化，提示EPR效应与主动靶向协同作用。

中子俘获治疗效果

组别肿瘤体积变化率组织学改变

生理盐水组+382%轻微炎症

26小时给药组-67%广泛坏死

瘤内注射组-52%局灶坏死

中子照射26小时后，肿瘤组织出现核固缩、胞质溶解等典型坏死征象，而293T移植瘤仅见轻微炎症反应，证明治疗特异性。

光子增敏机制

X射线照射后，¹⁵⁷Gd通过光电效应和康普顿散射增强自由基生成，γ-H2AX焦点数较对照组增加3.2倍（P<0.001）。分次放疗联合¹⁵⁷Gd-DHK使小鼠中位生存期延长至58天，显著优于单独放疗组（41天）。

该研究创新性地将αvβ6靶向策略与Gd-NCT技术结合，解决了传统中子俘获疗法靶向性不足的痛点。¹⁵⁷Gd高达25万靶恩的中子俘获截面是¹⁰B的66倍，其释放的1330 keVγ射线具有更深组织穿透力。双模态成像指导下的时空调控治疗，为PDAC精准放疗提供了新范式。未来通过核定位信号修饰或硼-钇协同策略，有望进一步提升治疗指数。