综述：工程化聚合物胶束用于靶向药物递送：“点击”化学技术实现了生物偶联策略及新兴应用

《Journal of Materials Chemistry B》：Engineering polymeric micelles for targeted drug delivery: “click” chemistry enabled bioconjugation strategies and emerging applications

药物递送系统中，基于“点击化学”的靶向多聚物微球通过表面修饰配体（如糖、维生素、多肽、抗体片段、核苷酸等）显著提高疾病特异性治疗。糖基配体（如葡萄糖、甘露糖）和多肽（如RGD、F3）通过CuAAC、SPAAC等反应修饰微球表面，利用肿瘤高表达受体实现主动靶向。金属免费反应（如 SPAAC、Diels-Alder）因生物相容性成为研究热点，可避免铜残留毒性。抗体片段（如Trastuzumab）和核苷酸（如aptamers）的引入增强靶向精准度，同时通过pH响应或生物正交性实现体内动态修饰。本文系统综述了靶向微球的设计策略、反应机制及临床转化挑战，为智能药物载体开发提供理论依据。

　　
一、引言
近年来，聚合物纳米递药系统在药物靶向递送领域取得了显著进展。聚合物胶束因其独特的结构优势，如提高水溶性药物生物利用度、利用被动靶向效应富集于肿瘤组织，以及通过表面修饰实现主动靶向，成为研究热点。其中，“点击化学”作为一种高效、精准的连接技术，被广泛用于胶束表面修饰，尤其是金属辅助的CuAAC反应和新兴的无金属点击反应（如SPAAC、Diels-Alder反应）。本文系统综述了基于“点击化学”策略的胶束靶向修饰进展，涵盖糖类、维生素、多肽、抗体片段及核苷酸等配体，并探讨了其在癌症、炎症性疾病和神经退行性疾病中的应用。

二、配体类型与“点击化学”策略
1. **糖类配体**
糖类是最早研究的靶向配体，通过CuAAC或无金属反应（如硫醇-烯烃、硫醇-烯酮）修饰胶束表面。例如，葡萄糖和乳糖通过CuAAC连接到胶束端基或侧链，形成靶向肝细胞癌的胶束；甘露糖通过硫醇-烯酮反应修饰侧链，增强巨噬细胞摄取效率。研究发现，多价糖配体可显著提高靶向效果，如七糖甘露醇通过CuAAC修饰，在链端形成簇状配体，增强ConA结合能力。此外，硫醇-ene反应被用于构建树枝状聚合物胶束，通过侧链修饰提高糖配体密度，增强肿瘤渗透性。

2. **维生素类配体**
- **叶酸（FA）**：通过CuAAC连接到胶束表面，靶向叶酸受体（FR）。例如，Sumerlin团队将FA修饰到pH响应性胶束表面，实现药物在肿瘤微环境中的可控释放。
- **生物素**：常用于靶向肿瘤血管，通过SPAAC反应修饰。Fang等人设计的双功能胶束，同时负载化疗药物和MRI造影剂，靶向乳腺癌细胞。
- **维生素B7（生物素）**：常用于靶向肿瘤血管，通过SPAAC反应修饰，提高肿瘤渗透率。

3. **多肽配体**
多肽因高特异性和可修饰性成为重要靶向分子。
- **RGD多肽**：通过硫醇-imalimide或CuAAC修饰，靶向整合素受体（如αvβ3），应用于脑胶质瘤治疗。例如，Zhong团队通过SPAAC反应将抗HER2抗体片段连接到胶束表面，显著抑制HER2阳性乳腺癌细胞增殖。
- **Tat核定位信号（NLS）**：通过CuAAC连接到胶束表面，实现靶向神经细胞，如宫颈癌细胞治疗。
- **F3肽（靶向核糖体蛋白）**：硫醇-imalimide修饰后，增强乳腺癌细胞摄取效率。

4. **抗体片段**
抗体片段（如scFv）通过SPAAC或Diels-Alder反应修饰胶束表面，利用其高稳定性和低免疫原性。例如，Deng团队设计pH响应性胶束，在肿瘤酸性环境中释放药物并触发SPAAC自组装，增强靶向性。

5. **核苷酸配体**
核苷酸（如Aptamers）通过金属辅助CuAAC或SPAAC修饰，实现基因递送和影像学监测。例如，Tian团队利用DNA胶束靶向胶质瘤，结合近红外成像指导治疗。

三、体内靶向策略
1. **代谢糖基工程**
通过体内糖基化修饰暴露胶束表面的azide基团，与外源DBC或alkyne配体发生SPAAC反应。例如，Xing团队构建的胶束在肿瘤微环境中通过SPAAC自组装，增强药物递送效率。
2. **刺激响应聚合**
利用肿瘤微环境的pH、酶或ROS变化，触发胶束表面配体暴露或聚合。例如，Deng团队设计的pH响应性胶束，在肿瘤酸性环境中释放药物并触发SPAAC自组装，增强靶向性。

四、挑战与展望
1. **技术挑战**
- **配体密度优化**：过量配体可能引起免疫反应或分子间干扰。需通过表面分析技术（如AFM、SEM）优化配体密度。
- **无金属反应适用性**：部分“点击”反应（如SPAAC）对配体结构要求高，需开发更通用的替代方法。
- **体内稳定性**：胶束在血液循环中易降解，需改进聚合物亲水性和稳定性。

2. **未来方向**
- **多模态靶向**：结合多种配体（如糖+肽+抗体）实现精准定位。例如，Gao团队设计的双靶向胶束，同时结合叶酸受体和血管内皮生长因子受体，显著提高肺癌靶向效率。
- **智能化响应**：开发pH、酶、温度等多响应胶束，提高递送效率。例如，Li团队利用pH响应性聚合物和金属-无反应结合，实现药物在肿瘤微环境中的可控释放。
- **临床转化**：需解决规模化生产、标准化检测及生物安全性评估问题。例如，通过优化聚合物的亲疏水比例和表面电荷，减少免疫清除。

五、结论
“点击化学”为胶束靶向修饰提供了高效工具，尤其金属辅助反应（如CuAAC）和无金属反应（如SPAAC）在生物相容性和体内应用中表现突出。未来需结合材料科学和临床需求，优化配体密度、响应机制及规模化生产，推动精准医疗发展。例如，通过多价配体设计提高靶向特异性，或利用刺激响应材料实现药物释放与成像的同步监测，有望解决现有技术的局限性，为临床转化奠定基础。