Salidroside 通过 MAFK/lncRNA PTOV1-AS2/miR-525-5p/ACE2 轴抑制铁死亡（Ferroptosis），从而缓解肺缺血-再灌注损伤

《The FASEB Journal》：Salidroside Alleviates Lung Ischemia–Reperfusion Injury by Inhibiting Ferroptosis Through the MAFK/lncRNA PTOV1-AS2/miR-525-5p/ACE2 Axis

姜黄素通过MAFK/PTOV1-AS2/miR-525-5p/ACE2轴抑制铁依赖性脂质过氧化和ferroptosis，减轻肺缺血再灌注损伤。

　　

摘要

本研究旨在探讨salidroside通过lncRNA PTOV1-AS2/miR-525-5p/ACE2轴缓解肺缺血-再灌注损伤（LIRI）的机制，特别关注其在调节铁死亡（ferroptosis）中的作用。在LIRI的小鼠模型中，我们单独使用salidroside或与腺病毒载体联合使用，以过表达或敲低PTOV1-AS2或ACE2。随后，我们检查了肺组织病理变化，评估了肺水肿的严重程度，并评估了肺损伤和炎症的水平。此外，我们使用MLE12细胞建立了体外模型，通过氧-葡萄糖剥夺/再氧合（OGD/R）诱导细胞损伤，并测量了相对细胞活力和活性氧（ROS）水平。通过一系列实验预测并证实了PTOV1-AS2与miR-525-5p以及miR-525-5p与ACE2之间的相互作用。此外，还研究了转录因子MAFK与lncRNA PTOV1-AS2之间的关系。结果表明，salidroside上调了ACE2的表达，从而减少了LIRI小鼠和OGD/R诱导的MLE12细胞中的肺损伤、炎症和铁死亡。从机制上讲，PTOV1-AS2作为竞争性内源性RNA（ceRNA）与miR-525-5p结合，从而增强ACE2的表达，而这种调节效应通过salidroside处理得到了进一步增强。进一步研究发现，MAFK直接结合到PTOV1-AS2的启动子上，促进了其转录和表达。总之，salidroside通过MAFK/PTOV1-AS2/miR-525-5p/ACE2信号轴增强了对铁死亡的抵抗力，并缓解了LIRI。

图形摘要

本研究阐明了salidroside激活的一种分子信号轴，该轴可抑制肺缺血-再灌注损伤（LIRI）中的铁死亡。Salidroside上调了转录因子MAFK，后者直接结合并促进长链非编码RNA PTOV1-AS2的转录。随后，细胞质中的PTOV1-AS2作为“分子海绵”吸附并抑制miR-525-5p的活性。这一作用减轻了miR-525-5p对其靶基因ACE2的抑制作用，从而增加了ACE2的表达。最终，上调的ACE2通过增强关键抗氧化蛋白GPX4的表达并减少促铁死亡蛋白SLC1A5的表达，抑制了铁依赖性的脂质过氧化和铁死亡，显著缓解了LIRI引起的肺组织损伤、炎症和水肿。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

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