心血管合并症AML患者移植后环磷酰胺与抗胸腺细胞球蛋白预防GVHD的疗效比较：一项EBMT多中心回顾性匹配研究

《Bone Marrow Transplantation》：Posttransplant cyclophosphamide versus antithymocyte globulin in patients with cardiovascular comorbidity undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukaemia in first complete remission from unrelated donors: a retrospective matched-pair analysis from the ALWP of the EBMT

本研究针对具有心血管合并症的急性髓系白血病(AML)患者，在非亲缘供者异基因造血细胞移植(allo-HCT)中比较移植后环磷酰胺(ptCy)与抗胸腺细胞球蛋白(ATG)预防移植物抗宿主病(GVHD)的长期疗效。通过EBMT登记处432例患者的匹配分析发现，ptCy组2年总生存(OS)达68.6%，非复发死亡率(NRM)为14.1%，与ATG组(OS 67.5%, NRM 17.5%)无显著差异。结果表明ptCy用于心血管风险患者可获得与ATG相当的生存结局，为高危人群GVHD预防策略选择提供了重要循证依据。

　　

对于患有急性髓系白血病(AML)且需要接受异基因造血细胞移植(allo-HCT)的患者来说，心血管合并症的存在始终是临床决策中的棘手问题。特别是当选择移植物抗宿主病(GVHD)预防方案时，移植后环磷酰胺(ptCy)虽然已成为HLA不相合移植的标准方案，但其潜在的心脏毒性风险让医生对已有心血管疾病的患者使用该方案时心存顾虑。高剂量环磷酰胺的代谢产物丙烯醛可通过氧化应激和内皮功能障碍引发心脏毒性，这种剂量依赖性的风险是否会在本就脆弱的心血管系统上雪上加霜？相比之下，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)虽然不具直接心脏毒性，但其免疫抑制特性可能影响抗白血病效应。这两种主流GVHD预防策略在心血管风险患者中的安全性比较，至今缺乏大规模临床证据。

为解决这一临床困境，由Jan Vydra领衔的欧洲血液和骨髓移植协会(EBMT)急性白血病工作组开展了一项多中心回顾性匹配研究，成果发表于《Bone Marrow Transplantation》。研究人员从EBMT登记处筛选2010-2022年间接受首次allo-HCT的AML患者，所有患者均处于第一次完全缓解(CR1)，接受非亲缘供者移植(10/10或9/10 HLA相合)，且具有造血细胞移植特异性合并症指数(HCT-CI)定义的心血管风险因素(包括心脏病、心律失常、糖尿病、肥胖或脑血管疾病)。关键的是，所有患者均接受不含环磷酰胺或全身照射的预处理方案，确保ptCy的效应不被其他环磷酰胺暴露混淆。

研究采用倾向评分匹配法平衡组间差异，以3:1比例匹配后纳入432例患者(ATG组313例，ptCy组119例)。匹配后两组在年龄、移植年份、供者类型、卡氏评分等基线特征上达到均衡，标准化均值差均小于0.1，唯一残留差异是ptCy组肥胖比例较高(29% vs 20%, p=0.034)，这反而可能使ptCy组面临更高心血管风险。

主要研究结果显示，ptCy组中位随访1.2年，ATG组1.9年。两年总生存(OS)方面，ptCy组为68.6%(95% CI 56.7-77.8)，ATG组为67.5%(95% CI 61.0-73.2)，风险比(HR)为0.87(0.59-1.3)，无统计学差异(p=0.498)。无白血病生存(LFS)同样相近：ptCy组62.6%(50.4-72.6) vs ATG组60.4%(53.8-66.4)，HR=0.86(0.6-1.24,p=0.424)。复发率(RI)和非复发死亡率(NRM)两组间也无显著差异：ptCy组RI为23.2%(14.3-33.4)，NRM为14.1%(7.5-22.8)；ATG组相应为22.1%(17.0-27.7)和17.5%(13.1-22.4)。

GVHD发生情况分析发现，ptCy组II-IV级急性GVHD(aGVHD)发生率为29.7%(21.7-38.1)，略高于ATG组的23.7%(19.0-28.8)，但未达统计学意义(HR=1.28,0.88-1.85)。III-IV级严重aGVHD发生率分别为11.9%和8.9%。慢性GVHD(cGVHD)和广泛型慢性GVHD(extcGVHD)发生率两组间均无显著差异。

关键技术方法包括：利用EBMT大规模登记数据构建研究队列；采用倾向评分匹配法控制混杂偏倚；通过竞争风险模型分析NRM和RI；使用Kaplan-Meier法评估生存结局；所有统计分析均考虑95%置信区间和统计显著性。

讨论与结论部分指出，尽管既往研究提示ptCy可能增加早期心脏事件风险，但本研究显示其长期结局与ATG相当，支持ptCy用于心血管风险患者的可行性。这可能与现代支持治疗进步、ptCy剂量优化及患者选择有关。研究局限性包括缺乏早期心脏事件数据、回顾性设计可能存在的选择偏倚，以及HCT-CI未涵盖所有心血管风险因素(如高血压、吸烟等)。作者强调未来需前瞻性研究聚焦ptCy心脏毒性的风险分层、筛查工具开发及环磷酰胺代谢动力学研究，以优化患者选择。

这项研究为临床医生在心血管合并症AML患者中选择GVHD预防策略提供了重要 reassurance，表明在严密监测下，ptCy可作为ATG的合理替代方案，不损害长期生存效益。对于日益增多的伴有心血管疾病的老年AML移植患者，这一证据具有重要临床指导价值。