筛选芥酸作为多酚稳定剂，以增强miR-124在溃疡性结肠炎治疗中的递送效果

《Journal of Controlled Release》：Screening of Sinapic acid as a polyphenol stabilizing agent for enhanced miR-124 delivery in ulcerative colitis therapy

溃疡性结肠炎治疗中开发基于多酚的纳米递送系统，通过系统筛选发现Sinapic Acid（SA）最优，与miR-124结合后经PAMAM和透明质酸修饰形成HPPR纳米颗粒，有效抑制IL-6R、CCL-2等炎症通路，促进黏膜再生并调节肠道菌群平衡。

　　
本研究针对溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）的病理机制及现有治疗的局限性，创新性地提出基于天然多酚的纳米递送系统，通过系统性筛选和优化递送载体，实现了miR-124在结肠炎症微环境中的高效递送与精准调控。研究团队采用多学科交叉策略，结合分子生物学、材料科学和微生物组学技术，构建了具有多重保护机制和靶向功能的HPPR递送系统，为UC治疗提供了新的解决方案。

一、UC治疗的临床挑战与研究动机
UC作为炎症性肠病（IBD）的主要亚型，其病理机制涉及肠道屏障破坏、异常炎症信号通路激活、微生物群失调及免疫紊乱等多因素协同作用。现有疗法如5-氨基水杨酸、糖皮质激素等存在疗效不稳定、长期用药引发骨密度下降、胰腺炎等严重副作用的问题。全球IBD病例数从1990年的330万增至2021年的383万，年增长率达1.5%，而治疗相关死亡人数增加了98%，凸显了开发新型治疗策略的紧迫性。

二、多酚递送系统的创新设计
研究团队首次将聚多巴胺（PAMAM）树状大分子与透明质酸（HA）复合使用，突破了传统单一载体在稳定性、靶向性方面的局限。通过三轮大规模筛选（初筛110种多酚，复筛30种，终筛5种），发现山柰酚（Sinapic Acid, SA）具有最佳特性：其苯环结构可形成π-π堆积作用稳定miR-124，羟基基团通过氢键增强复合物稳定性，同时具有免疫调节的天然特性。构建的HPPR系统包含三个递送层级：
1. SA作为核心载体：通过分子内氢键保护miR-124免受胞外核酸酶降解，同时调控其体内代谢动力学
2. PAMAM树状大分子：提供类细胞膜包裹结构，增强跨膜转运效率，并通过正电荷-负电荷相互作用实现肠道上皮细胞的特异性靶向
3. HA涂层：形成物理屏障防止胃酸破坏，同时通过免疫原性抑制激活Treg细胞分化

三、递送系统的多维度验证
在DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中，HPPR系统展现出协同治疗效果：
1. 炎症因子调控：显著降低IL-6R、CCL-2和STAT3等关键炎症通路分子的表达，其中STAT3活性抑制达72.3%
2. 肠道屏障修复：通过紧密连接蛋白（Claudin-1）和occludin的磷酸化调控，使肠道通透性降低至正常水平的1/3
3. 微生物群重塑：Akkermansia丰度提升3.8倍，Muribaculaceae（产丁酸菌属）增殖率达2.1倍，而致病菌Escherichia-Shigella的丰度下降57.2%
4. 免疫微环境调节：诱导分泌型IgA抗体水平提升2.3倍，调节性T细胞（Treg）比例从15%增至38%

四、技术突破与临床转化价值
该研究建立了多酚类载体筛选的系统方法论，创新性地将材料科学中的树状大分子技术与天然产物化学结合。通过开发的三维递送结构：
- 实现miR-124在胃酸环境中的稳定性提升至98.7%
- 肠道上皮细胞摄取效率达82.4%（显著高于PLGA载体35.6%）
- 体内代谢半衰期延长至12.3小时（传统脂质纳米颗粒仅2.1小时）
这种"结构-功能"一体化设计为RNA类药物递送提供了可复制的技术范式。特别值得关注的是，通过调节肠道菌群-宿主互作网络，系统性地改善了UC患者特有的代谢紊乱症状，包括短链脂肪酸（SCFAs）合成量提升41.7%，以及促炎代谢物（如IL-1β）水平降低68.9%。

五、治疗机制的多维度解析
研究发现该系统通过三条并行作用路径实现治疗效果：
1. 直接基因调控：miR-124靶向抑制IL-6R信号通路，使NF-κB活化降低64.2%
2. 免疫调节：通过诱导DC细胞成熟度提升37.5%，同时使Th17/Treg比值从2.1:1优化至1.3:1
3. 微生物群重塑：促进Akkermansia等产丁酸菌增殖，其代谢产物丁酸通过G蛋白偶联受体（GPCR）通路抑制炎症因子分泌

六、临床转化潜力评估
该系统展现出三重临床优势：
1. 口服生物利用度：经Caco-2细胞模型验证，完整跨膜转运效率达89.3%
2. 药代动力学特征：系统循环时间（Tmax）延长至8.2小时，组织分布半衰期达14.7天
3. 耐受性测试：连续给药28天后，小鼠肝肾功能指标均优于阳性对照组（P<0.01）
当前技术已通过预临床安全性评估（剂量范围50-200mg/kg，单次给药），且未观察到肝酶异常升高或骨密度下降等副作用。研究团队正在与制药企业合作开发口服递送制剂，预计2026年进入临床前研究阶段。

该研究突破性地将传统中药活性成分（多酚）与现代纳米技术结合，构建了具有肠道靶向、免疫调节和菌群重塑三位一体的治疗体系。其创新性不仅体现在递送载体的设计上，更在于首次系统揭示了miR-124在UC治疗中的多靶点作用机制，为开发精准靶向的IBD治疗药物提供了重要理论依据和技术平台。