肺腺癌演进中的基因组与转录组动态图谱：从惰性前驱病变到侵袭性转移的分子轨迹

《Cell Research》：Genomic and transcriptomic dynamics in the stepwise progression of lung adenocarcinoma

本研究针对肺腺癌（LUAD）多阶段演进的分子机制尚不明确的问题，通过整合1008例样本的全基因组（WGS）与转录组（RNA-seq）测序数据，系统解析了从非典型腺瘤样增生（AAH）到转移性LUAD的动态基因组与转录组变化。研究发现MAP2K1 p.E102-I103缺失是早期LUAD的潜在驱动突变，并通过类器官模型验证其促癌功能；同时揭示基因组不稳定性（如TMB、SCNA、SV负荷）随病理/影像进展显著升高，且SPP1上调和SFTPC下调与预后不良及免疫抑制微环境相关。该研究为LUAD的早期干预、靶向治疗和预后预测提供了关键分子标志物。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌（LUAD）作为最常见的病理亚型，占所有肺癌病例的45%以上。从组织学角度看，LUAD通常被认为经历从非典型腺瘤样增生（AAH）到原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA），最终发展为浸润性腺癌（从I期到IV期）的逐步演进过程。在CT影像上，部分LUAD表现为从纯磨玻璃影（GGO）到部分实性结节（含GGO和实性成分），最终发展为实性结节。研究表明，影像学表现与病理分期密切相关：大多数AIS/MIA病变倾向于表现为纯GGO，而CT图像上实性成分的存在与组织学侵袭性增加相关。尽管前驱病变（如AIS和MIA）以及表现为纯GGO的LUAD在完全手术切除后具有接近100%的生存率，但浸润性腺癌的5年生存率随着疾病从I期进展到II期、III期和IV期，以及从纯GGO发展为实性结节而急剧下降。因此，揭示LUAD进展过程中的基因组和转录组动态变化，对于确定最佳手术干预时机、避免过度治疗至关重要。

本研究对复旦大学附属肿瘤医院胸外科手术切除的1008例LUAD样本（涵盖AAH、AIS、MIA及浸润性腺癌各阶段）及其配对癌旁正常组织进行全基因组测序（WGS）和RNA测序（RNA-seq），结合完整的临床随访数据，系统分析了LUAD在不同病理和影像阶段的分子特征。关键技术方法包括：利用WGS和RNA-seq技术全面解析突变谱、拷贝数变异（SCNA）和结构变异（SV）；通过小鼠肺泡II型（ATII）细胞类器官模型验证MAP2K1突变的功能；使用CIBERSORTx算法推断肿瘤免疫微环境成分；基于LightGBMXT算法构建复发预测模型。

临床和病理学特征

研究纳入954例患者的1008个肿瘤样本，包括1例AAH、42例AIS、116例MIA和849例浸润性LUAD。影像学上，14.0%为纯GGO，28.5%为混合GGO，57.5%为实性结节。生存分析显示，AAH/AIS/MIA患者术后生存率接近100%，而实性结节患者预后显著较差。

不同病理阶段的体细胞突变景观

EGFR是研究队列中最常见的突变基因（前驱病变50%，浸润性病变67%），其次是TP53、RBM10、KRAS和KMT2D。抑癌基因（如TP53、RB1、MGA、KEAP1、STK11）的突变频率随疾病进展显著增加。前驱病变中MAP2K1 p.E102-I103缺失突变富集（11例为AIS/MIA），且与EGFR、KRAS、BRAF突变互斥，提示其可能为LUAD的早期驱动事件。

MAP2K1 p.E102-I103缺失驱动肺腺癌形成

通过构建Trp53^-/-ATII类器官模型，过表达MAP2K1 p.E102-I103缺失突变（MT）可激活MEK/ERK通路，增强类器官增殖能力，并在小鼠体内形成肿瘤。抑制剂SM1-71对MAP2K1^MTBa/F3细胞显示特异性杀伤效果，证实该突变的靶向治疗潜力。

不同发育阶段LUAD的基因组特征比较

浸润性LUAD较前驱病变表现出更高的基因组不稳定性，包括肿瘤突变负荷（TMB）、全基因组加倍（WGD）事件、结构变异（SV）负荷和APOBEC签名（SBS2/13）活性显著升高。染色体14q13.3（含NKX2-1）扩增和9p21.3（含CDKN2A/2B）缺失与不良预后相关。

共突变及其预后价值

EGFR、KRAS、ERBB2和BRAF等致癌突变互斥，而TP53与KEAP1、STK11等抑癌基因共突变常见，且多与更差的生存结局相关。

不同影像学阶段的基因组和转录组谱比较

实性结节较GGO结节具有更高的TMB、WGD频率和TP53、KRAS突变频率，而MAP2K1和BRAF突变在GGO中富集。转录组分析发现SPP1上调和SFTPC下调与肿瘤进展相关，且SPP1高表达与CD8⁺T细胞浸润减少、Treg增加相关。

位点特异性复发的基因组和转录组特征

TP53突变与脑转移显著相关，NRF2通路改变缩短复发时间。整合基因组、转录组和临床数据的预测模型对复发风险的AUC达0.89。

本研究通过多组学整合分析，绘制了LUAD从 initiation 到 metastasis 的完整分子演进图谱。MAP2K1 p.E102-I103缺失作为早期驱动事件，与基因组不稳定性升高、SPP1/SFTPC表达失调共同构成LUAD进展的关键标志。这些发现不仅为LUAD的早期诊断和手术时机选择提供了分子依据，还为靶向MAP2K1突变、干预免疫微环境提供了新策略。该研究发表于《Cell Research》，强调了在肺癌精准医疗中动态分子监测的重要性。