《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》：Single cell transcriptomic landscape of adult and pediatric non-ischemic cardiomyopathy
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单细胞/nucleus RNA测序技术为非缺血性心肌病（NICM）研究提供新视角，揭示成/儿童患者心肌细胞异质性及基因调控机制，推动精准医疗发展。
Hanna J. Tadros|Diwakar Turaga|Kyle Hope|Joseph A. Spinner|Iki Adachi|Xiao Li|James F. Martin
美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯儿童医院儿科心脏病科
摘要 非缺血性心肌病（NICM）是一种具有广泛表型的严重疾病，从轻度心脏肥大到终末期心力衰竭都有可能。单细胞/核RNA测序技术的发展使得我们能够分析数千到数百万个细胞的转录组。将这些技术应用于儿童和成人心肌的研究，提高了我们对心肌病病理生理学的理解，发现了新的基因和遗传途径关联，并为心血管医学的精准医疗治疗奠定了基础。我们汇总了近期相关文献，展示了这些技术在成人和儿童NICM中的应用，描述了不同细胞类型的改变，为未来的靶向基因操作和精准医疗铺平了道路。
引言 单细胞/核RNA测序（scRNA-seq）技术在近年来得到了迅速发展，现在可以用于研究特定组织中的转录组[1,2]。此外，像Seurat R这样的工具包也提高了研究人员的使用便利性[3]。通过成熟的分离、捕获方法和分析流程，我们可以识别心脏中的不同细胞亚型和细胞状态[2]。这使我们能够检测差异表达基因（DEGs），利用功能数据库进行基因集富集，并采用先进的分析方法，如轨迹/伪时间分析、药物-基因预测和配体-受体分析[2]。在此基础上，最近的研究开始将scRNA技术应用于遗传性心肌病。
遗传性心肌病在成人中的发病率约为1/250–1/500，临床表现从轻微症状到突发性心脏死亡和终末期心力衰竭不等[4,5]。最常见的类型包括扩张型心肌病（DCM）、肥厚型心肌病（HCM）和致心律失常性心肌病（ACM）。儿童中较为罕见的类型包括与Noonan综合征相关的HCM等综合征性心肌病。其病因多为遗传性的，但检测结果显示DCM的遗传率约为30%，而ACM的遗传率可高达80%[4,5]。由于预后对临床咨询和护理至关重要，相关研究已经建立了基因型与表型之间的关联，尽管表型异质性仍然显著[6,7]。因此，scRNA技术为确定基因型与转录组之间的关联提供了更为精细的方法，从而深入理解疾病中的细胞状态。
本文总结了关于成人和儿童非缺血性心肌病（NICM）中scRNA-seq技术应用的文献，探讨了不同数据集之间的共性，并讨论了该领域的未来发展方向。
部分内容 单细胞转录组学揭示的基础心脏细胞状态 最近的scRNA-seq研究揭示了心脏细胞内的固有异质性[8,9]。Litvinukova等人分析了14名捐赠者的近50万个细胞，确定了心房和心室心肌细胞中的多种细胞状态[8]。他们发现心室心肌细胞中某些基因的表达增强，这可能与它们的收缩功能有关。虽然某些细胞状态更特异于左心室（LV），但左心室和右心室（RV）具有相似的基因表达特征。
肥厚型心肌病 肥厚型心肌病（HCM）的特点是左心室肥大，通常由肌节基因突变引起，发病率为1/500[10]。该病伴有舒张功能障碍、心律失常以及突发性心脏死亡的风险增加。scRNA-seq研究主要针对终末期HCM患者（这些患者在移植时存在严重的舒张或收缩功能障碍[11,12,13]），以及接受手术切除左心室流出道阻塞（LVOTO）治疗的患者[12,14]
扩张型心肌病 与HCM的同心性肥大和主要表现为舒张功能障碍不同，扩张型心肌病（DCM）是指左心室或某些情况下两个心室扩张并伴有收缩功能障碍[10]。DCM患者会逐渐发展为心力衰竭，在某些情况下需要依赖机械辅助装置（VAD）或心脏移植。这使得对DCM组织进行scRNA-seq分析成为可能（见表1）。一个重要的观察结果是...
基因型特异性特征 尽管转录组学研究中试图研究特定基因相关的心肌病，但由于样本量有限以及多基因遗传模式的复杂性，这些研究受到限制。最近的研究表明多基因遗传在遗传过程中起着重要作用[69]。此外，基因不同区域的变异可能具有不同的功能效应，因此应将这些变异进行分组研究[7]。尽管如此，一些研究仍试图识别特定基因的转录组特征。
scRNA转录组学的临床应用 随着精准医疗疗法的引入，从诊断、预后和治疗的角度利用scRNA-seq数据变得至关重要。此外，多种心肌病表型中都存在共同的细胞状态，这表明这些发现具有广泛的临床应用前景。不过，仍需对scRNA-seq的结果进行功能验证。例如，在“代偿性”心肌细胞状态中，CORIN 和FGF12 的过表达被重点关注。未来展望 尽管该领域持续快速发展，但仍面临诸多挑战，包括成本、数据处理和分析时间、供体组织的质量和来源、批次效应以及测序深度和覆盖范围的限制。例如，尽管Harmony和scVI等整合方法试图解决数据集间的差异，但由于样本处理、实验方案和测序平台的差异，跨研究比较仍存在复杂性[79,80]。
结论 本文总结了非缺血性心肌病（NICM）中的scRNA-seq转录组数据。这些技术为该疾病的新型发现和治疗手段的发展奠定了基础，并揭示了不同表型之间的共同特征。未来的研究应继续深入探讨心肌病的病理生理机制，开发基因型特异性的转录组特征，并将新型治疗方法应用于临床实践，以改善患者护理。
AI声明 作者在撰写本文过程中未使用任何生成式AI或AI辅助技术。
作者贡献声明 Hanna J. Tadros： 概念构思、数据整理、可视化、初稿撰写及审稿编辑。Diwakar Turaga： 概念构思、初稿撰写及审稿编辑。Kyle Hope： 概念构思、初稿撰写及审稿编辑。Joseph A. Spinner： 初稿撰写及审稿编辑。Iki Adachi： 概念构思、初稿撰写及审稿编辑。Xiao Li： 概念构思及初稿撰写
资助声明 本研究得到了Graeme McDaniel基金会（DT） 、德克萨斯心脏研究所Don McGill基因编辑实验室（XL） 、NIH R01 HL169511（J.F.M）、R01 HL171574（J.F.M）、R01 HL118761（J.F.M）、R01 HL177644（J.F.M., X.L.）、R01 HL173242（J.F.M., X.L.）、R56 HL142704（X.L.）和R01 HL176685（X.L.）的支持。
未引用的参考文献 [88], [89], [90], [91], [92], [93], [94], [95], [96]
利益冲突声明 JFM是Medley Therapeutics（前身为YAP Therapeutics）的联合创始人并持有该公司股份。其他作者没有需要披露的利益关系。本文中的插图使用BioRender软件制作；参考文献：Martin, L. (2025),
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